Документами, в которых регистрируются результаты контроля (графа 8), являются: производственные протоколы со ссылками на все первичные документы (например, операционный лист, заполненный оператором; ленты самописца с контрольных регистрирующих аппаратов; рабочий журнал цеховой лаборатории или другие документы; перечень таких документов должен быть приведен в регламенте) и документы выпуска.
Протоколы должны постоянно и четко отражать все стадии производства. В них должны быть описаны все испытания, независимо от полученных результатов. Протоколы должны храниться на протяжении всего периода годности, указанного для серии или партии препарата, и в течение всего времени быть доступными для проверки контрольным органом.
8.10.3. При автоматизированном управлении процессом в таблице 11 приводят:
- в графе 1 - перечень технологического оборудования;
- графе 2 - наименование процесса;
- графе 3 - перечень контрольно-регулирующих устройств;
- графах 4 и 5 - показатели, подтверждающие правильность хода процесса.
8.10.4. Порядок и методики контроля готового препарата излагают в нормативной документации на продукцию.
8.10.5. Порядок проверки правильности осуществления контроля за ходом технологического процесса регламентируют организационно-распорядительными документами, приведенными в 8.13.
8.10.6. Результаты контроля служат подтверждением того, что технологический процесс организован правильно, а конечный продукт производства содержит активные ингредиенты, по качественному и количественному составу соответствующие регистрационному досье, имеет требуемую чистоту, правильно упакован и маркирован.
8.10.7. Технологический регламент содержит (в качестве самостоятельного Приложения) программу последующих испытаний стабильности реализованного готового лекарственного средства. Целями этой программы являются контроль самого продукта в течение его срока годности и установление того, что продукт соответствует (или не соответствует) спецификации при условиях хранения, указанных в маркировке. Число серий, периодичность испытаний, форму отчета о работе по программе последующих испытаний стабильности определяет производитель с учетом требований ГОСТ Р 52249 (подразделы 6.23 - 6.33).
Результаты испытаний должны находиться на месте производства и обеспечивать достаточный объем данных для проведения анализа тенденций изменений качества ЛС в процессе хранения. Необходимо анализировать случаи выхода за пределы спецификации, существенные необычные (в том числе негативные) тенденции и доводить до сведения надзорных органов.
8.11. Безопасная эксплуатация производства
8.11.1. Раздел о безопасной эксплуатации производства является обязательным для технологических регламентов, как действующих, так и проектируемых, расширяемых и реконструируемых производств. Этот раздел регламента подлежит согласованию со службой охраны труда и техники безопасности предприятия. Для вновь создаваемых и реконструируемых производств раздел должен быть согласован с организацией - разработчиком проекта и соответствовать требованиям действующих нормативных документов.
Основополагающими документами для разработки данного раздела стандарта являются стандарты, входящие в систему стандартов безопасности труда (ССБТ), ГОСТ 3.1120, ГОСТ Р 51898, а также [6] - [7].
Требования ССБТ, распространяющиеся на производство ЛС, учитывают при разработке технологического регламента. Кроме того, особое внимание обращают на соблюдение санитарно-противоэпидемического и ветеринарно-санитарного режимов, производственной санитарии и биологической безопасности.
8.11.2. Согласно требованиям ГОСТ 12.1.008 безопасность труда при работе с биологическими объектами, представляющими производственную опасность, обеспечивают:
- производственные процессы;
- производственное оборудование;
- средства защиты;
- система специальных профилактических мероприятий.
8.11.2.1. Производственные процессы должны:
- соответствовать требованиям ГОСТ 12.3.002, ГОСТ Р 51901.1 и ГОСТ Р 52249;
- допускать возможность обеззараживания или обезвреживания территории, помещений, оборудования, транспортных средств, одежды и средств защиты применительно к специфике работы с данным биологическим объектом;
- допускать возможность контроля за условиями труда и соблюдением гигиенических требований;
- исключать неблагоприятное воздействие методов работы с биологическими объектами на персонал;
- исключать возникновение пожаров и взрывоопасных условий при выделении продуктов жизнедеятельности и распада биологических объектов;
- исключать возможность загрязнения внешней среды.
8.11.2.2. Производственное оборудование должно:
- соответствовать требованиям ГОСТ 12.2.003;
- соответствовать психофизиологическим, санитарно-гигиеническим и эргономическим требованиям;
- обеспечивать возможность контроля за проведением измерений конкретных параметров биологической опасности в целях сопоставления их с соответствующими предельно допустимыми величинами;
- допускать возможность контроля за физиологическим состоянием и поведением биологического объекта;
- допускать возможность обеззараживания и обезвреживания.
8.11.2.3. Средства защиты должны соответствовать требованиям ГОСТ 12.4.011.
8.11.2.4. Система специальных профилактических мероприятий должна:
- обеспечивать возможность создания у персонала с патогенными микроорганизмами специфического активного или пассивного иммунитета;
- обеспечивать нормирование продолжительности труда во вредных условиях;
- обеспечивать возможность повышения сопротивляемости организма (профилактическое питание).
8.11.3. Согласно [7] в данном разделе регламента должны быть приведены технологические данные, необходимые для разработки и осуществления мер по обеспечению безопасности и оптимальных санитарно-гигиенических условий труда персонала, в том числе характеристика опасностей производства, возможные способы их предупреждения и локализации, защита технологических процессов и оборудования от аварий и персонала от травмирования, а также меры безопасности, которые следует соблюдать при эксплуатации производственных объектов.
8.11.4. Характеристика опасностей производства должна содержать основные сведения о пожароопасных свойствах сырья, полупродуктов, готовой продукции и отходов производства (по форме таблицы 12), а также о пожарной опасности производственных помещений и наружных установок (по форме таблицы 13). При заполнении таблиц 12 и 13 ссылки на справочные и нормативные документы обязательны.
Таблица 12
Перечень и характеристика взрыво-
и пожароопасных веществ (материалов)
Наименование вещества (материала) и помещения, в котором оно находится
|
Агрегатное состояние (при нормальных условиях)
|
Удельный вес для твердых и жидких веществ, г/дм3
|
Плотность паров (газа) по воздуху (для жидкостей и горючих газов), г/дм3
|
Растворимость в воде (% вес.)
|
Возможность воспламенения или взрыва вещества при воздействии на него
|
Температура, 0 °C
|
Пределы взрываемости, % к объему воздуха (для горючих газов) и пыли, образующих с воздухом взрывоопасную смесь
|
Примечание
|
воды (да, нет)
|
кислорода воздуха (да, нет)
|
самовоспламенения
|
воспламенения
|
вспышки паров горючих жидкостей и газов
|
нижний
|
верхний
|
|
1
|
2
|
3
|
4
|
5
|
6
|
7
|
8
|
9
|
10
|
11
|
12
|
13
|
Таблица 13
Категории производств по пожарной опасности,
классы производственных помещений и наружных установок,
категории и группы взрывоопасных смесей по ПУЭ
N по плану и наименование производственных и наружных установок
|
N по плану и наименование производств, расположенных в производственном помещении
|
Классификация производств
|
Классификация по ПУЭ
|
Категория производства
|
Вещества, определяющие категорию производства
|
Средства пожаротушения
|
Класс помещения и наружных установок
|
Вещества, определяющие класс помещения и наружных установок
|
Категория и группа взрывоопасных смесей
|
Вещества, определяющие категорию и группу взрывоопасных смесей
|
Наименование
|
N п/п табл.
|
Наименование
|
N п/п табл.
|
|
Наименование
|
N п/п табл.
|
1
|
2
|
3
|
4
|
5
|
6
|
7
|
8
|
9
|
10
|
11
|
12
|
8.11.5. Степень пожарной и взрывоопасности производственных помещений, оборудования, технологических процессов, веществ и материалов определяют по ГОСТ 12.1.004, ГОСТ 12.1.044, ГОСТ 12.2.003 и ГОСТ Р 12.3.047.
8.11.6. В данном разделе также описывают основные опасности производства, обусловленные: использованием вредных веществ (ГОСТ 12.1.007), особенностями технологического процесса или выполнения отдельных производственных операций (ГОСТ Р 52249); особенностями используемого оборудования и условиями его эксплуатации (ГОСТ Р 12.1.019, ГОСТ 12.2.003); нарушениями правил безопасности работающими.
8.11.7. В производстве ЛС могут использоваться опасные токсичные материалы, а также микроорганизмы различной степени патогенности и опасности для человека, животных и окружающей среды. Все используемые и образующиеся в производстве микроорганизмы и вещества оценивают с точки зрения опасности вредного воздействия их на персонал производства при попадании в рабочую зону производственных помещений и опасности загрязнения ими внешней среды при технологических выбросах. Перечень и характеристики вредных веществ и микроорганизмов, для которых утверждены ПДК или ориентировочно безопасные уровни воздействия (ОБУВ), приводят по форме таблицы 14.
Таблица 14
Перечень и характеристики вредных веществ и микроорганизмов
Наименование вещества и в какой форме оно попадает в окружающую среду (газ, пар, пыль, аэрозоль)
|
ПДК или ОБУВ в рабочей зоне
|
Для микроорганизмов - патогенность
|
ПДК в атмосфере
|
Документ или источник информации
|
Максимально разовая
|
Среднесуточная
|
1
|
2
|
3
|
4
|
5
|
6
|
При использовании в производстве патогенных для человека и животных микроорганизмов руководствуются действующими инструкциями органов исполнительной власти в области здравоохранения, сельского хозяйства, санитарно-эпидемиологического надзора.
8.11.8. Опасные места производства, на которых в случае нарушения установленных режимов и правил работы могут произойти аварии, несчастные случаи, возникнуть профессиональные заболевания, перечисляют по форме таблицы 15.
Таблица 15
Перечень опасных мест производства
Наименование опасных мест производства (помещений, оборудования, установок, процессов)
|
В чем заключается опасность
|
Меры по обеспечению безопасности и нормальных условий труда
|
1
|
2
|
3
|
К опасным местам производства относят возможные пути выделения микроорганизмов из оборудования в окружающую среду, например валы перемешивающих устройств биореактора, инокуляция среды, взятие проб, отходящие газы, аварии (утечки из оборудования, нарушение герметизации, проливание инфицированного материала и т.д.).
В случае если в производстве не образуются и не используются вредные вещества и микроорганизмы или нет опасных мест производства, то в таблицах 14 и 15 указывают "Вредные вещества и микроорганизмы в производстве не используются и не образуются", "Опасных мест в производстве нет".
8.11.9. Сведения о возможных неполадках и аварийных ситуациях, которые могут возникнуть при несоблюдении требований ведения технологического процесса, выполнении производственных операций, эксплуатации оборудования и коммуникаций, которые могут стать причиной пожара, взрыва, травмирования или отравления работающих, загрязнения окружающей среды, приводят по форме таблицы 16.
Таблица 16
Возможные неполадки, аварийные ситуации,
способы их предупреждения и устранения
Возможные производственные неполадки, аварийные ситуации
|
Предельно допустимые значения параметров, превышение (снижение) которых может привести к аварии
|
Причины возникновения производственных неполадок, аварийных ситуаций
|
Способы устранения
|
1
|
2
|
3
|
4
|
Кроме того, таблица должна содержать информацию о приборах контроля, регулирования защиты, при отказе работы которых необходима аварийная остановка или перевод на другой режим (циркуляцию, ручное управление и др.). К основным возможным аварийным состояниям производства относят: отключение электроэнергии, топлива, газа, пара, воды, воздуха, прорывы газов, легковоспламеняющихся жидкостей, материалов, содержащих опасные микроорганизмы и др.
|
