8.7.3. Осмотр и подготовка оборудования к работе
При изложении порядка осмотра оборудования перед загрузкой выделяют наиболее важные требования: чистота и влажность аппарата, герметичность, стерильность и другие показатели, указывая способы их проверки.
Неисправное оборудование изымают из зоны производства и контроля качества или обозначают соответствующим образом. Если в процессе подготовки оборудования необходимо осуществлять специальные работы в соответствии с планом предупредительного ремонта, то такие работы оговаривают заранее и проводят в соответствии с документированными процедурами выполнения этих работ (ГОСТ 15.601, ГОСТ 28.001, ГОСТ 20831).
8.7.4. Подготовка и загрузка сырья
В этом подразделе регламента излагают порядок и методы цехового контроля полученного сырья (или промежуточных продуктов) на соответствие требованиям действующей нормативной документации (ссылки на описанные процедуры).
При изложении порядка загрузки сырья (промежуточных продуктов) указывают количество, способы и условия загрузки (из мерника, через люк аппарата, заполнение под вакуумом, время загрузки, интервал температур, при перемешивании или при выключенной мешалке и т.п.). Оборудование указывают с обозначением его номера по аппаратурной схеме и кода (см. таблицу 2).
В тех случаях, когда загрузку отдельных видов сырья (промежуточных продуктов) в аппарат осуществляют не сразу, а порционно в процессе выполнения технологической операции, изложение должно точно воспроизводить порядок работы.
8.7.5. Ведение и контроль технологических работ
8.7.5.1. При изложении порядка и условий ведения технологических работ описывают ход их проведения от начального до конечного момента выполнения каждого элемента операции, последовательность перехода и связь между ними. При этом указывают основные параметры (величину температуры нагрева или охлаждения, интервал температур выдержки, pH среды и регулирование этого показателя, оптимально допустимое рабочее давление и т.д.).
Окончание элемента операции фиксируют определенным показателем, например температурой, содержанием определенного вещества в маточном растворе, концентрацией микроорганизмов и т.д. В определенных случаях, при невозможности установить показатель окончания процесса, указывают продолжительность проведения такого элемента в заданных условиях. В тех случаях, когда выполнение технологических работ осуществляют с соблюдением особых условий в организации производства, эти условия, способы и технические средства их обеспечения излагают при описании технологического процесса на стадии. Например, допустимые пределы относительной влажности воздуха производственных помещений при работе с особо гигроскопическими веществами; допустимый предел температуры воздуха при работе с термолабильными веществами (микроорганизмами); особые требования к обеспечению пожароопасности (работа с ацетоном, эфиром, спиртом и др.); требования полной асептичности при производстве стерильных препаратов и т.п.
Контроль проводят в лабораториях, которые должны быть отделены от производственных помещений, что особенно важно при контроле биологических и микробиологических препаратов.
8.7.5.2. Внутрипроизводственный (технологический) контроль описывают одновременно с описанием работ по операциям. При этом указывают количество контрольных точек и перечень контролируемых показателей, затем подробно описывают каждую контрольную точку. Описание (паспорт) включает в себя:
- место контрольной точки (КТ) - шифр стадии или операции технологического процесса;
- наименование объекта контроля;
- наименование определяемых параметров и их регламентированные нормативы;
- порядок отбора проб (ГОСТ Р 52684);
- методы контроля;
- указание, кто проводит контроль и с какой периодичностью;
- указание, кто и в каком документе регистрирует результаты контроля;
- меры, принимаемые при отклонении результатов контроля от допустимых значений.
Все операции по внутрипроизводственному контролю, в том числе операции, выполняемые лицами, непосредственно работающими в производственных зонах, проводят в соответствии с методиками, утвержденными отделом контроля качества. Аналитические методики должны быть аттестованы (валидированы), за исключением методов, установленных нормативными документами. Результаты контроля оформляют в виде протокола с указанием:
- наименования материала или продукции;
- номера серии и наименования производителя и/или поставщика;
- ссылок на соответствующие спецификации и методики испытаний;
- результатов испытаний со ссылками на протоколы всех анализов;
- даты проведения испытаний;
- фамилий и инициалов лиц, проводящих испытания;
- однозначного заключения о разрешении к использованию или отклонении продукции (или другого решения о статусе продукта, например, о соответствии требованиям действующей нормативной документации), даты и подписи ответственного лица.
Целесообразно разработать стандартную форму протокола или сделать ссылку на документированную процедуру службы обеспечения качества по составлению протокола.
Результаты анализов в контрольных точках используют для оценки стабильности технологических процессов статистическими методами и для коррекции параметров технологического процесса по ГОСТ Р 50779.11, ГОСТ 50779.42 и [2].
Анализ рисков в критических контрольных точках (ГОСТ Р 51705.1, ГОСТ Р 51901.1, ГОСТ Р 52537) позволяет выявить узкие места в производстве и ненадежные элементы в оборудовании.
8.7.6. Выгрузка и передача на дальнейшую обработку продуктов (промежуточных продуктов, отходов)
При изложении порядка выгрузки продуктов (промежуточных продуктов, отходов) и передачи их на дальнейшую обработку описывают способы выгрузки продуктов (промежуточных продуктов, отходов) с указанием освобождаемого аппарата и аппарата, в который эти продукты передаются, объем (массу) и краткую характеристику свойств передаваемых продуктов (например, pH среды, массовую долю воды, особые свойства, которые учитывают в процессе выгрузки и транспортирования, в том числе наличие неприятного запаха или веществ с вредным воздействием на обслуживающий персонал и т.д.), а также дают рекомендации по материалу промежуточной тары (если продукт передается не в аппарат, а в промежуточную тару), указывают условия и сроки хранения в таре.
8.7.7. Упаковка, маркировка и отгрузка готовой продукции
8.7.7.1. Это завершающая стадия технологического процесса, которая состоит из двух операций: упаковка готовой продукции в потребительскую тару и ее маркировка и упаковка в групповую и транспортную тару. Особенности выполнения этой стадии технологического процесса в производстве ЛС предусмотрены в ГОСТ Р 52683. Для каждого вида продукции, размера и вида упаковки разрабатывают и утверждают подробные инструкции по упаковке. Очистку и подготовку к работе линии упаковки продукции также выполняют по специальным инструкциям.
8.7.7.2. В данном разделе регламента описывают технологию упаковки и маркировки со всеми основными и вспомогательными операциями, а также используемым оборудованием. Приводят перечень всех упаковочных материалов, необходимых для серии конкретной продукции, в том числе количество, размер и тип упаковочного материала с указанием кода или номера в соответствии со спецификацией. Также указывают специальные меры предосторожности, в том числе проверку оборудования и зоны упаковки, гарантирующие чистоту упаковочной линии перед началом и во время работы, подробно описывают проведение и результаты внутрипроизводственного контроля с указанием порядка отбора проб и допустимых пределов значений контролируемых параметров. Контроль процесса упаковки должен включать в себя проверку общего вида упаковки, соответствия упаковочного материала упаковываемой продукции, правильности маркировки, правильности работы устройств контроля на линии упаковки и т.д.
8.7.7.3. На предприятии разрабатывают документированную систему внутрипроизводственного этикетирования для маркировки исходных материалов и готовой продукции, оборудования, помещений и зон, технологической одежды и т.д. В тексте регламента должны быть ссылки на эти документы.
До начала процесса фасовки и упаковки в протоколе на серию продукции указывают количество полученной нерасфасованной продукции и материалы, необходимые для ее упаковки, с указанием номера серии и документа, подтверждающего их качество. Маркировка упаковочных материалов разрешенными способами должна быть отчетливой и устойчивой к внешним воздействиям. Правильность выполнения любых печатных операций (например, нанесения кодов или срока годности) при упаковке и после нее тщательно контролируют и оформляют документально. После завершения процесса упаковки подводят баланс между количеством нерасфасованной продукции, упаковочных материалов и полученной готовой продукции. Выполнение каждой операции должно сопровождаться подписью исполнителя.
8.7.7.4. При описании отгрузки готовой продукции на склад указывают вид внутризаводского транспорта, условия погрузки и выгрузки, порядок передачи и сдачи продукции с указанием сопроводительной документации, условия временного хранения продукции до отгрузки потребителю.
8.7.8. Ведение протокола на серию готовой продукции
8.7.8.1. При разработке технологической документации (регламента в том числе) предусматривают порядок регистрации хода выполнения технологического процесса и получаемых результатов, заверенных подписями ответственных лиц. Выполнение каждой операции оформляют документально таким образом, чтобы можно было проследить весь ход производства и контроля качества ЛС. Согласно требованиям ГОСТ Р 52249 на каждую серию продукции составляют протокол (протокол на серию продукции).
8.7.8.2. Перед началом любого технологического процесса проверяют и оформляют протокол о том, что рабочее место и оборудование находятся в чистом состоянии, не содержат остатков предыдущего продукта, документации и материалов, не относящихся к данному процессу, и готовы к использованию. Такие протоколы должны входить в состав протокола на серию продукции.
8.7.8.3. Содержание полного (сводного) протокола на производство серии продукции должно соответствовать требованиям ГОСТ Р 52249 (подраздел 4.17). Протокол на упаковку серии продукции составляют по требованиям ГОСТ Р 52249 (подраздел 4.18). Все данные, внесенные в состав протоколов, оформляют документально одновременно с выполнением соответствующей операции.
8.7.8.4. Составленные и проверенные ответственным лицом протокол на производство серии и протокол на упаковку серии, подписанные и утвержденные в установленном на предприятии порядке, входят в состав протокола на серию продукции.
8.7.8.5. Технологическим документом, предваряющим протокол на серию продукции, может быть маршрутная карта производства серии продукции. Маршрутная карта, которую заполняет непосредственно исполнитель конкретных процедур, представляет собой совокупность протоколов всех процедур и операций технологического процесса производства данной серии ЛС <*>. Дополненная документами о результатах контроля конечного продукта и о разрешении на его реализацию маршрутная карта служит протоколом на серию продукции. Регламент должен содержать методики составления и заполнения маршрутной карты и протокола на серию продукции.
--------------------------------
<*> Маршрутная карта может содержать информацию о финансовых затратах на ведение технологического процесса, в таком случае она станет полезным документом при рассмотрении технологического процесса с точки зрения бизнес-процесса (ГОСТ Р ИСО 9001).
8.7.8.6. На предприятии разрабатывают формы документов с изготовлением бланков для внесения данных (записей) при выполнении технологических операций. Примеры протоколов производства серии продукции, подготовленных в форме отдельных бланков, приведены в ГОСТ Р 52550 (Приложении G).
8.8. Материальный баланс
Данный раздел регламента должен содержать полную информацию о теоретическом значении выхода продукции на каждой стадии производства с указанием максимального и минимального показателей выхода, при превышении которых требуется проведение расследования в соответствии с порядком, установленным на предприятии.
Пределы приемлемости от 95% до 105% номинального количества для действующих веществ и пределы от 90% до 110% номинального количества для вспомогательных веществ не требуют дополнительного обоснования (ГОСТ Р 52550, Приложение Д).
Допускаются более широкие пределы приемлемости, которые должны быть обоснованы доказательством, что серии с составом, близким к значениям предлагаемых нижних и верхних пределов приемлемости, продолжают соответствовать спецификациям на готовую продукцию. Если количество действующего вещества рассчитывается из действительного количественного содержания в данной серии ("факторизация"), то это должно быть указано.
Материальный баланс составляют на единицу выпускаемой продукции (на см3, кг, т, 1000 доз и т.п.) или на один производственный цикл и представляют по форме таблицы 6 для каждой стадии отдельно (что предпочтительнее) или для всего технологического процесса в целом.
Таблица 6
Материальный баланс
Шифр стадии
|
Наименование сырья, промежуточных продуктов
|
Загружено
|
Количество готового препарата
|
Наименование конечного продукта, отходов, потерь
|
Получено
|
Выход,
%
|
Потери,
%
|
на одну серию готового препарата или один производственный цикл, или один аппарат
|
на условную единицу (1000 см3, 1000 доз и т.д.) готового препарата
|
на одну серию готового препарата или один производственный цикл, или один аппарат
|
на условную единицу (1000 см3, 1000 доз и т.д.) готового препарата
|
1
|
2
|
3
|
4
|
5
|
6
|
7
|
8
|
9
|
10
|
При составлении таблицы возможны варианты по использованию систем измерений, введению дополнительных граф и др.
Материальный баланс для новых производств составляют по данным проекта, для действующих - по данным регламента, полученным по результатам испытаний установочных серий препарата. Пересматривается порядок составления материального баланса только в случае изменений технологического процесса, влияющих на расход сырья, выход продукта и количество отходов.
8.9. Переработка и обезвреживание отходов производства
8.9.1. В данном разделе регламента описывают технологические процессы переработки отходов (ПО), обезвреживания отходов (ОБО) и технологических (вентиляционных) выбросов в атмосферу (ОБВ). Нумерацию стадий и операций осуществляют по 8.4.2. Методы (способы) обработки отходов на стадиях ПО, ОБО и ОБВ излагают в соответствии с требованиями к описанию новых технологических процессов и в соответствии с аппаратурной схемой.
В том случае, когда в технологическом процессе нет отходов, в соответствующем разделе регламента указывают "отходов нет". Если в технологическом процессе отходы по каким-либо причинам не обезвреживаются или не используются (перерабатываются) при их наличии, то в тексте регламента это должно быть указано.
|
