Учебное пособие для студентов педиатрического факультета

Государственное бюджетное образовательное учреждение
Высшего профессионального образования «Оренбургский государственный
медицинский университет» Министерства здравоохранения
Российской Федерации

Кафедра факультетской педиатрии

ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ НОВОРОЖДЕННЫХ

Учебное пособие для студентов педиатрического факультета

Оренбург – 2016

УДК 612.648.1
А.А. Вялкова, Л.М. Гордиенко, Е.В. Азарова

Под общей редакцией д.м.н., профессора, зав. кафедрой факультетской педиатрии ГБОУ ВПО ОрГМУ Минздрава России, Заслуженного врача РФ А.А. Вялковой

Гемолитическая болезнь новорожденных. Учебное пособие для студентов педиатрического факультета – Оренбург, 2016, - 100 с.

В пособии представлена этиология, патогенез, классификация гемолитической болезни новорожденных (внутриутробный метаболизм билирубина, факторы риска, клинические проявления, критерии тяжести), методы антенатальной профилактики и постнатального лечения гемолитической болезни новорожденных. Знание данной патологии необходимо врачу-неонатологу для своевременной диагностики и методов лечения ГБН с целью предупреждения осложнений, которые не только приводят к глубокой инвалидизации, но и при запоздалой терапии могут явиться причиной смерти в неонатальном периоде.

Пособие содержит вопросы для подготовки к занятиям, перечень литературы и задания для тестового контроля знаний по данной теме.

Рецензенты:

Т.П. Макарова д.м.н., профессор, зав. курсом ПДО кафедры госпитальной педиатрии с курсами ПП и ПДО педиатрического факультета ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России

Г.Ю. Евстифеева д.м.н., профессор, заведующий кафедрой педиатрии ФПДО ГБОУ ВПО ОрГМУ Минздрава России
Учебное пособие рассмотрено и рекомендовано к печати РИС ОрГМУ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГБН	гемолитическая болезнь новорожденных
ЗВУР	задержка внутриутробного развития
КТГ	кардиотокография
МРК	массо-ростовой коэффициент
КАК	клинический анализ крови
ФПН	фето-плацентарная недостаточность
ХВУГП	хроническая внутриутробная гипоксия плода
НБ	непрямой билирубин
ПБ	прямой билирубин
ОБ	общий билирубин
ОЗПК	операция заменного переливания крови
ОЦК	обьем циркулирующей крови
ЦНС	центральная нервная система
ВУИ	внутриутробное инфицирование
СЗП	свежезамороженная плазма
ЧОТ	частичная обменная трансфузия
ПИТН	палата интенсивной терапии
ОРИТН	отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных
АТ	антитела
АГ	антиген
ФТ	фототерапия

СОДЕРЖАНИЕ

Введение	7
Определение Этиология Патогенез	8 9 10
Классификация	10
Патогенез	11
Клинико-диагностические критерии	15
Лечение	16
ЗПК	18
Консервативная терапия	19
Вопросы для самоконтроля	21
Тестовые задания	21
Клинические задачи	60
Эталоны ответов	64
Рекомендуемая литература	65
Приложения	66

Цель занятия: Понять условия возникновения гемолитической болезни новорожденных (ГБН), уметь диагностировать, лечить и прогнозировать последствия данного заболевания, изучить возможные осложнения, их диагностику, а также усвоить принципы диспансерного наблюдения указанной группы детей.

Студент должен иметь теоретические знания:

1. 
   Условия возникновения ГБН по различным антигенным факторам
   
2. 
   Основные звенья патогенеза всех форм ГБН
   
3. 
   Классификацию заболевания
   
4. 
   Клинические проявления ГБН
   
5. 
   Особенности течения ГБН в нетипичных случаях (на фоне незрелости, недоношенности, перинатальной энцефалопатии, эндокринопатии)
   
6. 
   Основные осложнения ГБН, время причины их развития и клиническую картину
   
7. 
   Основные методы диагностики
   
8. 
   Дифференциальный диагноз
   
9. 
   Основные принципы лечения
   
10. 
    Цели и особенности диспансерного наблюдения за реконвалесцентами на участке
    

На занятиях каждый студент должен овладеть практическими навыками:

• 
  целенаправленно собирать анамнез
  
• 
  находить клинические симптомы заболевания и его осложнений
  
• 
  обосновать и сформулировать клинический диагноз
  
• 
  выбрать рациональную тактику лечения в каждом конкретном случае
  
• 
  подготовить и провести ЗПК
  
• 
  оформить выписку из истории развития новорожденного при переводе в больницу или выписке на участок
  
• 
  составить план диспансеризации реконвалесцентов на участке
  

Целью изучения данного направления является формирование профессиональных компетенций заявленных в ФГОС третьего поколения для специальности «Педиатрия»:

ПК-1	способностью и готовностью реализовать этические и деонтологические аспекты врачебной деятельности в общении с коллегами, средним и младшим медицинским персоналом, детьми и подростками, их родителями и родственниками
ПК-5	способностью и готовностью проводить и интерпретировать опрос, физикальный осмотр, клиническое обследование, результаты современных лабораторно-инструментальных исследований, морфологического анализа биопсийного, операционного и секционного материала у больных детей и подростков, написать медицинскую карту амбулаторного и стационарного больного ребенка и подростка
ПК-6	способностью и готовностью проводить патофизиологический анализ клинических синдромов, обосновывать патогенетически оправданные методы (принципы) диагностики,лечения, реабилитации и профилактики у детей и подростков с учетом их возрастно-половых групп
ПК-11	способностью и готовностью использовать методы оценки природных и медико-социальных факторов среды в развитии болезней у детей и подростков, проводить их коррекцию,осуществлять профилактические мероприятия по предупреждению инфекционных, паразитарных и неинфекционных болезней, проводить санитарно-просветительную работу по гигиеническим вопросам
ПК-12	способностью и готовностью проводить с прикрепленным детским населением и подростками профилактические мероприятия по предупреждению возникновения наиболее часто встречающихся заболеваний; осуществлять общеоздоровительные мероприятия по воспитанию здорового образа жизни с учетом факторов риска, назначать питание здоровому ребенку, оценить эффективность диспансерного наблюдения за здоровыми и хроническими больными детьми и подростками
ПК-13	способностью и готовностью организовать проведение туберкулинодиагностики и флюорографические осмотры детей и подростков с целью раннего выявления туберкулеза, оценить их результаты; проводить отбор лиц для вакцинации и ревакцинации БЦЖ с учетом результатов массовой туберкулинодиагностики, оценить ее результаты
ПК-15	способностью и готовностью к постановке диагноза на основании результатов биохимических исследований биологических жидкостей и с учетом законов течения патологии по органам, системам и организма в целом
ПК-16	способностью и готовностью анализировать закономерности функционирования отдельных органов и систем, использовать знания анатомо-физиологических основ, основные методики клинико-иммунологического обследования и оценки функционального состояния организма детей и подростков для своевременной диагностики заболеваний и патологических процессов
ПК-17	способностью и готовностью выявлять у больных детей и подростков основные патологические симптомы и синдромы заболеваний, используя знания основ медико-биологических и клинических дисциплин с учетом законов течения патологии по органам, системам организма в целом, анализировать закономерности функционирования различных органов и систем при различных заболеваниях и патологических процессах, использовать алгоритм постановки диагноза (основного, сопутствующего, осложнений) с учетом Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ), выполнять основные диагностические мероприятия по выявлению неотложных и угрожающих жизни состояний
ПК-18	способностью и готовностью анализировать и интерпретировать результаты современных диагностических технологий по возрастно-половым группам детей и подростков с учетом их физиологических особенностей организма ребенка для успешной лечебно-профилактической деятельности
ПК-19	способностью и готовностью выполнять основные лечебные мероприятия при наиболее часто встречающихся заболеваниях и состояниях у детей и подростков, способных вызвать тяжелые осложнения и (или) летальный исход: заболевания нервной, эндокринной, иммунной, сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной, мочеполовой систем и крови; своевременно выявлять жизнеугрожающие состояния (острая кровопотеря, нарушение дыхания, остановка сердца, кома, шок), использовать методики их немедленного устранения, осуществлять противошоковые мероприятия
ПК-20	способностью и готовностью назначать больным детям и подросткам адекватное (терапевтическое и хирургическое) лечение в соответствии с выставленным диагнозом, осуществлять алгоритм выбора медикаментозной и немедикаментозной терапии больным детям и подросткам с инфекционными и неинфекционными заболеваниями
ПК-27	способностью и готовностью использовать нормативную документацию, принятую в здравоохранении (законы Российской Федерации, технические регламенты, международные и национальные стандарты, приказы, рекомендации, терминологию, международные системы единиц (СИ), действующие международные классификации), а также документацию для оценки качества и эффективности работы медицинских организаций

ВВЕДЕНИЕ

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного (ГБН) (МКБ- 10 – Р55) – изоиммунная гемолитическая анемия, возникающая в случаях несовместимости крови матери и плода по эритроцитарным антигенам (АГ), при этом АГ локализуются на эритроцитах плода, а антитела (АТ) к ним вырабатываются в организме матери.

В России в 2013 году ГБН была диагностирована у 0,83% новорожденных.

ЭТИОЛОГИЯ

Возникновение иммунологического конфликта возможно, если на эритроцитах плода присутствуют антигены, отсутствующие на мембранах клеток у матери. Так, иммунологической предпосылкой для развития ГБН является наличие резус-положительного плода у резус-отрицательной беременной. При иммунологическом конфликте вследствие групповой несовместимости у матери в большинстве случаев определяется O (I) группа крови, а у плода A (II) или (реже) B (III). Более редко ГБН развивается из-за несовпадения плода и беременной по другим групповым (Дафф, Келл, Кидд, Льюис, MNSs и т.д.) системам крови.

ПАТОГЕНЕЗ

К попаданию эритроцитов плода в кровоток матери и возникновению иммунологического конфликта в случаях антигенной несовместимости по факторам крови предрасполагает предшествовавшая изосенсибилизация, вследствие:

• 
  абортов,
  
• 
  выкидышей,
  
• 
  внематочной беременности,
  
• 
  родов,
  

при которых иммунная система матери вырабатывает антитела к эритроцитарным антигенам. Если АТ относятся к иммуноглобулинам класса G (к подклассам IgG1, IgG3, IgG4) – они беспрепятственно проникают через плаценту. С увеличением их концентрации в крови повышается вероятность развития гемолитической болезни плода и новорожденного. Антитела подкласса IgG2 обладают ограниченной способностью трансплацентарного транспорта, антитела класса IgM, к которым относятся в том числе α- и β-агглютинины, не проникают через плаценту.

Реализация ГБН по резус-фактору, как правило, происходит обычно при повторных беременностях, а развитие ГБН в результате конфликта по групповым факторам крови возможно уже при первой беременности. При наличии иммунологических предпосылок для реализации обоих вариантов ГБН чаще развивается по системе АВО. При этом возникновение гемолиза вследствие попадания в кровь ребенка II группы материнских анти-А-антител встречается чаще, чем при попадании в кровь ребенка III группы анти-В-антител. Однако в последнем случае проникновение анти-В-антител приводит к более тяжелому гемолизу, нередко требующему заменного переливания крови. Тяжесть состояния ребенка и риск развития ядерной желтухи при ГБН по АВО-системе менее выражены по сравнению с ГБН по резус-фактору. Это объясняется тем, что групповые антигены А и В экспрессируются многими клетками организма, а не только эритроцитами, что приводит к связыванию значительного количества антител в некроветворных тканях и препятствует их гемолитическому воздействию.

Rh- фактор является протеином и содержится в основном эритроцитах, в меньшей степени в лейкоцитах и тромбоцитах. Существуют основные разновидности Rh- фактора, качественно отличающиеся друг от друга: антиген Д/Rh, содержащийся в крови у 85% людей, антиген С, содержащийся в крови у 70% людей и антиген Е, имеющийся у 30% людей. Чаще всего ГБН развивается вследствие иммунологического конфликта в связи с несовместимостью крови матери и плода по фактору Д.

Антиген попадая в кровь резус-отрицательного человека приводит к его иммунизации, что проявляется выработкой антирезус-антител.

Иммунизация женщин с Rh-отрицательной кровью происходит либо при беременности плодом с Rh-положительной кровью, либо после введения Rh- положительной крови в организм женщины (метод и время введения значения не имеют).

Способствует Rh-иммунизации нарушение целостности ворсин хориона (токсикозы беременных, угроза прерывания беременности, экстрагенитальная патология) и проникновение в кровоток матери фетальных эритроцитов. Наиболее часто трансплацентарная трансфузия наблюдается во время родов, особенно при оперативных вмешательствах (ручное отделение плаценты, кесарево сечение). Иммунизация к Rh-фактору может наступить также после искусственного аборта, выкидыша, внематочной беременности.

После первой беременности иммунизируется 10% женщин. Если Rh-отрицательная женщина избежала Rh иммунизации после первой беременности, то при следующей беременности Rh-положительным плодом она вновь имеет 10% возможности стать иммунизированной. Антигены плода А и В некоторых случаях также вызывают повышенную выработку α и β- антител. При этом чаще проявляется иммунологическая несовместимость при наличии у матери О (I) группы крови, у плода А (II), реже -В (III) группы.

Иммунные антитела (анти Rh и групповые), проникая из кровотока беременной к плоду, вступают в реакцию с эритроцитами последнего (реакция антиген-антитело). При этом происходит гемолиз эритроцитов и образование непрямого токсического билирубина. У плода развивается гемолитическая болезнь. Разрушение эритроцитов является одной из причин развивающейся у плода анемии, а накопление непрямого билирубина приводит к развитию желтухи. Анемия и желтуха являются основными симптомами ГБН.

В тяжелых случаях непрямой билирубин, достигая критического уровня, оказывает токсическое действие на целый ряд функций клеток, преимущественно на окислительное фосфорилирование. Поскольку непрямой билирубин хорошо растворяется в липидах, он в первую очередь поражает ядра клеток головного мозга. При этом у ребенка появляются симптомы билирубиновой энцефалопатии - развивается так называемая ядерная желтуха. Усиливающаяся анемия и интоксикация приводит к сердечной недостаточности, нарушению функции печени, развитию гипопротеинемии и к усилению проницаемости сосудов. Развивается анасарка.

Внутриутробный метаболизм билирубина

Гемоглобин начинает синтезироваться с 2-х недель внутриутробного развития, в связи с этим билирубин утилизируется в условиях: функционально незрелой печени, выраженной гипоальбуминемии, стерильного кишечника плода.

Фетальные эритроциты на ранних сроках беременности проникают через плацентарный барьер в кровоток матери, где и происходит распад эмбрионального гемоглобина и утилизация билирубина. Если происходит распад гемоглобина в сосудах плода, то образовавшийся непрямой билирубин связывается с плазменными белками и выводится через плаценту, часть непрямого билирубина утилизируется печенью плода (но значительно меньше) из-за глукуронилтрансферазной недостаточности.

Таким образом, 80-90% билирубина плода утилизируется матерью и лишь незначительная часть самим плодом.

Особенности метаболизма билирубина у новорожденных детей

1. 
   Повышенное образование непрямого билирубина из-за укороченной продолжительности жизни эритроцитов
   
2. 
   Пониженная функциональная способность печени к захвату непрямого билирубина, процессу коньюгации и экскреции билирубина. Ферментная система новорожденных функционирует с 3-5 дня жизни.
   
3. 
   Деконьюгация билирубина в кишечнике из-за высокой активности кишечной β- глюкуронидазы и поступлении непрямого билирубина в кровь.
   
4. 
   Торможение процессов коньюгации прегнандиолом и, возможно, другими стероидами.
   

Классификация ГБН

Наиболее полная клиническая классификация ГБН с учетом вида серологического конфликта, преобладания основного клинического синдрома, степени тяжести, сроков возникновения, периода, поражения органов и систем, сопутствующего неблагоприятного фона предложена А.В. Добронравовым и Н.П.Шабаловым (2002).

Kлиническая классификация ГБН

1. В зависимости от вида иммунологической несовместимости

эритроцитов матери и плода, являющегося причиной ГБН, выделяют:

• несовместимость по резус-фактору;

• несовместимость по системе АВО (групповая несовместимость);

• несовместимость по редким факторам крови.

2. По ведущим клиническим проявлениям:

• отечная (гемолитическая анемия с водянкой) форма;

• желтушная (гемолитическая анемия с желтухой) форма;

• анемическая (гемолитическая анемия без желтухи и водянки)

форма;

3. По степени тяжести:

• легкая ГБН;

• среднетяжелая ГБН (заболевание средней тяжести);

• тяжелая ГБН.

При этом анемическая форма ГБН (для которой не характерна патологическая желтуха и водянка) чаще всего соответствует легкой степени тяжести ГБН, отечная форма – тяжелой, а желтушная форма варьирует от легкой до тяжелой степени, в зависимости от степени выраженности гипербилирубинемии и анемии.

4. По наличию или отсутствию осложнений выделяют:

• осложненную форму (возможные осложнения: ядерная желтуха, синдром сгущения желчи, геморрагический синдром и другие состояния, требующие дополнительного патогенетического лечения);

• неосложненную форму.

В зависимости от причины ГБН, формы и наличия осложнений

могут быть использованы следующие коды по МКБ-10

Р55 Гемолитическая болезнь плода и новорождённого.

Р55.0 Резус-изоиммунизация плода и новорождённого.

Р55.1 AB0-изоиммунизация плода и новорождённого.

Р55.8 Другие формы гемолитической болезни плода и

новорождённого.

Р55.9 Гемолитическая болезнь плода и новорождённого

неуточнённая.

Р56 Водянка плода, обусловленная гемолитической болезнью.

Р56.0 Водянка плода, обусловленная изоиммунизацией.

Р56.9 Водянка плода, обусловленная другой и неуточнённой

гемолитической болезнью.

Р57 Ядерная желтуха.

Р57.0 Ядерная желтуха, обусловленная изоиммунизацией.

Р57.8 Другие уточнённые формы ядерной желтухи.

Р57.9 Ядерная желтуха неуточнённая.

ПАТОГЕНЕЗ ОСНОВНЫХ ФОРМ

Отечная форма

Развивается у плода вследствие проникновения антител через плаценту

гемолиз эритроцитов плода

• 
  утилизация непрямого билирубина через плаценту матерью ребенка
  
• 
  выброс молодых незрелых форм эритроцитов, эритро- и нормобластов
  
• 
  анемия
  
• 
  гипоксия
  
• 
  тканевые отеки
  
• 
  появление очагов экстрамедулярного кроветворения
  
• 
  висцеромегалия
  
• 
  сердечная недостаточность
  
• 
  внутриполостные отеки.
  

Анемия у новорожденных с отечной формой и гипопротеинемия бывают настолько выраженными, что приводят к тяжелой сердечной недостаточности, которая считается основной причиной смерти. Отечная форма ГБН - наиболее тяжелая форма, для которой с

первых минут жизни ребенка характерны следующие признаки:

• в момент извлечения часто выявляются желтушно окрашенные

околоплодные воды, оболочки пуповины, первородная смазка;

• отмечается наличие распространенных отеков (включающих анасарку, асцит, гидроперикард, (соответствие отечному синдрому II-III степени);

• выраженная бледность кожи и видимых слизистых; в части случаев- слабовыраженная желтуха

• гепатомегалия и спленомегалия;

Большинство детей имеют низку оценку по Апгар, в связи с наличием тяжелой дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности большинству из них требует проведение комплекса первичных реанимационных мероприятий в родильном зале. Данная форма часто осложняется развитием ДВС синдрома и шока. Без раннего начала адекватной интенсивной терапии, включающей раннее проведение частичного обменного переливания крови, нарастание полиорганной недостаточности быстро приводит к смерти новорожденного.

В последние годы, в связи с широким внедрением в практическое акушерство при раннем выявлении гемолитической болезни плода внутриутробных гемотрансфузий, частота встречаемости отечной формы ГБН несколько уменьшилась.

Желтушная форма

Антитела к плоду проникают незадолго до родов(0-14 дней до родов).

Ведущее патогенетическое звено:

непрямая гипербилирубинемия

• 
  желтуха
  
• 
  гепатоспленомегалия
  
• 
  анемия
  
• 
  геморрагический синдром, интоксикация билирубином,
  
• 
  гипербилирубинемическая энцефалопатия
  
• 
  органическое поражение мозга
  
• 
  смерть от паралича дыхательного и сосудодвигательного центра.
  

Для оценки желтухи новорожденных используют шкалу Крамера:

1. 
   степень - желтуха лица и шеи (при плохом освещении часто просматривается)
   
2. 
   степень-желтушность, достигающая уровня пупка;
   
3. 
   степень -от пупка до коленных суставов;
   
4. 
   степень -ниже колен и в области верхних конечностей кроме ладоней;
   
5. 
   степень- желтушность ладоней и стоп.
   

Соответственно степеням иктеричности, уровень желчных пигментов в крови от 53 мкмоль/л при 1 степени - до 400 мкмоль/л при 5 степени.

Важнейшими симптомами этой формы являются: анемия, гипербилирубинемия, гепатоспленомегалия. Анемия носит чаще нормохромный характер и обычно не достигает выраженной степени. Эритробластоз, не являясь постоянным признаком, служит показателем тяжести заболевания. Для оценки тяжести ГБН в первые часы жизни в большинстве родильных домов используют совокупность основных клинических симптомов, акушерский анамнез, исследование красной крови, гематокрита, содержание билирубина в пуповинной крови, почасовой прирост его, динамику титра антител.