Методические рекомендации (проект) по формированию комплекта документов в целях внесения изменений в документы, содержащиеся в регистрационном досье на зарегистрированные лекарственные препараты для медицинского применения

Блок 6. Клиническая часть

Раздел 6.1

1. 
   Титульный лист.
   
2. 
   Краткий обзор (синопсис).
   
3. 
   Краткое содержание отчета о клиническом исследовании.
   
4. 
   Список аббревиатур, условных сокращений и определений.
   
5. 
   Этика.
   
   1. 
      Совет по этике.
      
   2. 
      Этическое проведение исследования.
      
   3. 
      Информированное согласие.
      
6. 
   Исследователи и административная структура исследования.
   
7. 
   Введения.
   
8. 
   Цели исследования.
   
9. 
   План исследования.
   
   1. 
      Описание общего дизайна и плана исследования.
      
   2. 
      Обсуждение дизайна исследования, включая выбор группы сравнения
      
   3. 
      Выбор популяции исследования.
      
      1. 
         Критерии включения.
         
      2. 
         Критерии невключения.
         
      3. 
         Критерии исключения из клинической или аналитической части исследования.
         
   4. 
      Лечение.
      
      1. 
         Назначенное лечение.
         
      2. 
         Описание исследуемых продуктов.
         
      3. 
         Метод распределения пациентов по группам лечения.
         
      4. 
         Выбор доз в исследовании.
         
      5. 
         Выбор дозы и режима дозирования для каждого пациента.
         
      6. 
         Ослепление.
         
      7. 
         Предшествующая и сопутствующая терапия.
         
      8. 
         Приверженность лечению.
         
   5. 
      Переменные, определяющие эффективность и безопасность.
      
      1. 
         Исследуемые параметры эффективности и безопасности, схема исследования.
         
      2. 
         Обоснованность выбранных исследуемых параметров.
         
      3. 
         Первичные параметры эффективности.
         
      4. 
         Определение концентрации лекарственного средства.
         
   6. 
      Обеспечение качества представленной информации.
      
   7. 
      Статистические методы, указанные в протоколе, и определение размера выборки.
      
      1. 
         Статистический план и план анализа.
         
      2. 
         Определение размера выборки.
         
   8. 
      Изменения в проведении исследования или запланированном анализе.
      
10. 
    Исследуемая популяция.
    
    1. 
       Распределение пациентов.
       
    2. 
       Отклонения от протокола.
       
11. 
    Оценка эффективности.
    
    1. 
       Проанализированный набор данных.
       
    2. 
       Демографические и другие исходные характеристики.
       
    3. 
       Измерение приверженности лечению.
       
    4. 
       Результаты определения эффективности и сводные таблицы индивидуальных сведений о пациентах.
       
       1. 
          Анализ эффективности.
          
       2. 
          Статистические/аналитические результаты.
          
          1. 
             Поправка на ковариаты.
             
          2. 
             Обращение с выпадающими или отсутствующими данными.
             
          3. 
             Промежуточный анализ и мониторинг данных.
             
          4. 
             Многоцентровые исследования.
             
          5. 
             Множественные сравнения/Множественность.
             
          6. 
             Использование подгруппы пациентов, у которых показана эффективность.
             
          7. 
             Исследования эквивалентности с активным контролем.
             
          8. 
             Изучение подгрупп.
             
       3. 
          Сводные таблицы данных индивидуальных ответов.
          
       4. 
          Взаимосвязь между дозой ЛП, его концентрацией и ответом.
          
       5. 
          Лекарственные взаимодействия и влияние сопутствующих заболеваний.
          
       6. 
          Представление данных по каждому пациенту.
          
       7. 
          Заключение об эффективности.
          
12. 
    Оценка безопасности.
    
    1. 
       Степень воздействия.
       
    2. 
       Нежелательные явления.
       
       1. 
          Краткое резюме по нежелательным явлениям.
          
       2. 
          Представление данных о нежелательных явлениях.
          
       3. 
          Анализ нежелательных явлений.
          
       4. 
          Перечень нежелательных явлений по каждому пациенту.
          
    3. 
       Летальные исходы, прочие серьезные нежелательные явления и другие значимые нежелательные явления.
       
       1. 
          Перечень летальных исходов, прочих серьезных нежелательных явлений и других значимых нежелательных явлений.
          
          1. 
             Летальные исходы.
             
          2. 
             Прочие серьезные нежелательные явления.
             
          3. 
             Другие значимые нежелательные явления.
             
       2. 
          Описание летальных исходов, прочих серьезных нежелательных явлений и определенных значимых нежелательных явлений.
          
       3. 
          Анализ и обсуждение летальных исходов, прочих серьезных нежелательных явлений и других значимых нежелательных явлений.
          
    4. 
       Оценка лабораторных показателей.
       
       1. 
          Перечень индивидуальных лабораторных данных по каждому пациенту (16.2.8) и отклонений лабораторных данных от нормы (14.3.4).
          
       2. 
          Оценка каждого лабораторного показателя.
          
          1. 
             Динамика лабораторных показателей во времени.
             
          2. 
             Индивидуальные изменения.
             
          3. 
             Клинически значимые индивидуальные отклонения.
             
    5. 
       Жизненно важные показатели, инструментальные находки и другие наблюдения, относящиеся к безопасности.
       
    6. 
       Заключение о безопасности.
       
13. 
    Обсуждение и общее заключение.
    
14. 
    Таблицы, рисунки и графики, относящиеся к тексту, но не включенные в него.
    
    1. 
       Демографические данные.
       
    2. 
       Данные по эффективности.
       
    3. 
       Данные по безопасности.
       
       1. 
          Представление данных о нежелательных явлениях.
          
       2. 
          Перечень летальных исходов, прочих серьезных и значимых нежелательных явлений.
          
       3. 
          Описание летальных исходов, прочих серьезных нежелательных явлений и определенных значимых нежелательных явлений.
          
       4. 
          Перечень лабораторных показателей, отклоняющихся от нормы (по каждому пациенту).
          
15. 
    Ссылки на литературу.
    
16. 
    Приложения.
    
    1. 
       Информация об исследовании.
       
       1. 
          Протокол и поправки к нему.
          
       2. 
          Образец индивидуальной регистрационной карты.
          
       3. 
          Типовая информация, представляемая пациентам, и образец формы информированного согласия.
          
       4. 
          Перечень и характеристика исследователей и других важных участников исследования, включая краткое (на 1 стр.) резюме или его эквивалент, подтверждающий квалификацию и опыт в проведении данного клинического исследования.
          
       5. 
          Подписи главных или координирующих исследователей и представителя спонсора.
          
       6. 
          Схема рандомизации и коды (идентификация пациентов и распределение по группам лечения).
          
       7. 
          Свидетельство об аудите (если имеется).
          
       8. 
          Документация по статистическим методам.
          
       9. 
          Публикации, основанные на исследовании.
          

Раздел 6.2

1. 
   Клинический обзор.
   

1. 
   Обоснование разработки ЛП.
   
2. 
   Обзор биофармацевтических исследований.
   
3. 
   Обзор данных по клинической фармакологии.
   
4. 
   Обзор данных по эффективности.
   
5. 
   Обзор данных по безопасности.
   
6. 
   Заключение о соотношении пользы и риска.
   
7. 
   Ссылки на литературу.
   
1. 
   Резюме по клиническим исследованиям.
   
   1. 
      Резюме по биофармацевтическим исследованиям и связанным с ними аналитическим методам.
      
      1. 
         Предпосылки и обзор.
         
      2. 
         Резюме результатов отдельных исследований.
         
      3. 
         Сравнение и анализ результатов исследований.
         
      4. 
         Приложение.
         
   2. 
      Резюме по исследованиям клинической фармакологии.
      
      1. 
         Предпосылки и обзор.
         
      2. 
         Резюме результатов отдельных исследований.
         
      3. 
         Сравнение и анализ результатов исследований.
         
      4. 
         Специальные исследования.
         
      5. 
         Приложение.
         
   3. 
      Резюме по клинической эффективности.
      
      1. 
         Предпосылки и обзор клинической эффективности.
         
      2. 
         Резюме результатов отдельных исследований.
         
      3. 
         Сравнение и анализ результатов исследований.
         
         1. 
            Исследуемые популяции.
            
         2. 
            Сравнение результатов эффективности между всеми исследованиями.
            
         3. 
            Сравнение результатов в субпопуляциях.
            
      4. 
         Анализ клинической информации, относящейся к рекомендациям по дозированию.
         
      5. 
         Устойчивость эффективности и/или возникновение устойчивости (к лечению).
         
      6. 
         Приложение.
         
   4. 
      Резюме по клинической безопасности.
      
      1. 
         Воздействие ЛП.
         
         1. 
            Общий план оценки безопасности и описание исследований безопасности.
            
         2. 
            Общая степень воздействия.
            
         3. 
            Демографические и другие характеристики исследуемой популяции.
            
      2. 
         Нежелательные явления.
         
         1. 
            Анализ нежелательных явлений.
            
            1. 
               Частые нежелательные явления.
               
            2. 
               Летальные исходы.
               
            3. 
               Прочие серьезные нежелательные явления.
               
            4. 
               Другие значимые нежелательные явления.
               
            5. 
               Анализ нежелательных явлений по системам органов и синдромам.
               
         2. 
            Описания.
            
      3. 
         Оценка лабораторных показателей.
         
      4. 
         Жизненно важные показатели, инструментальные находки и другие наблюдения, относящиеся к безопасности.
         
      5. 
         Безопасность в особых группах и особых ситуациях.
         
         1. 
            Внутренние факторы.
            
         2. 
            Внешние факторы.
            
         3. 
            Лекарственные взаимодействия.
            
         4. 
            Применение при беременности и в период грудного вскармливания.
            
         5. 
            Передозировка.
            
         6. 
            Лекарственная зависимость.
            
         7. 
            Синдром «отмены» и синдром «рикошета».
            
         8. 
            Влияние на способность управлять транспортными средствами, работать с оборудованием или умственные способности.
            
      6. 
         Пострегистрационный опыт.
         
      7. 
         Приложение.
         
   5. 
      Ссылки на литературу.
      
   6. 
      Краткий обзор отдельных исследований.
      
2. 
   Отчеты о клинических исследованиях.
   
   1. 
      Содержание.
      
   2. 
      Сводная таблица всех клинических исследований.
      
   3. 
      Отчеты о клинических исследованиях.
      
      1. 
         Отчеты о биофармацефтических исследованиях.
         
         1. 
            Отчеты об исследовании биодоступности.
            
         2. 
            Отчеты об исследовании сравнительной биодоступности и боэквивалентности.
            
         3. 
            Отчеты об исследовании зависимости между данными, полученными in vitro и in vivo.
            
         4. 
            Отчеты о биоаналитических и аналитических методах для исследований у человека.
            
      2. 
         Отчеты об исследованиях, относящиеся к фармакокинетике с использованием человеческих биоматериалов.
         
         1. 
            Отчеты об исследовании связи с белками плазмы.
            
         2. 
            Отчеты об исследовании печеночного метаболизма и лекарственного взаимодействия.
            
         3. 
            Отчеты об исследованиях с использованием других человеческих биоматериалов.
            
      3. 
         Отчеты об исследовании фармакокинетики у человека.
         
         1. 
            Отчеты об исследовании фармакокинетики и исходной переносимости у здоровых субъектов.
            
         2. 
            Отчеты об исследовании фармакокинетики и исходной переносимости у пациентов.
            
         3. 
            Отчеты об исследовании внутренних факторов, влияющих на фармакокинетику.
            
         4. 
            Отчеты об исследовании внешних факторов, влияющих на фармакокинетику.
            
         5. 
            Отчеты об исследовании популяционной фармакокинетики.
            
      4. 
         Отчеты об исследовании фармакодинамики у человека.
         
         1. 
            Отчеты об исследовании фармакодинамики и фармакокинетики/фармакодинамики у здоровых субъектов.
            
         2. 
            Отчеты об исследовании фармакодинамики и фармакокинетики/фармакодинамики у пациентов.
            
      5. 
         Отчеты об исследовании эффективности и безопасности.
         
         1. 
            Отчеты об контролируемых клинических исследованиях, относящиеся к заявленным показаниям.
            
         2. 
            Отчеты о неконтролируемых исследованиях.
            
         3. 
            Отчеты об анализе данных более чем одного исследования.
            
         4. 
            Отчеты о прочих исследованиях.
            
      6. 
         Отчеты о пострегистрационном опыте применения.
         
      7. 
         Индивидуальные регистрационные карты и перечни отдельных пациентов.
         
   4. 
      Ссылки на литературу.
      

Раздел 6.3

Раздел 6.4

Раздел 6.5

Раздел 6.6