Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств Общие положения
Скачать 5.31 Mb.
|
8.5. Контроль контаминации 8.50. Допускается вносить остатки веществ (в частности остатки, налипшие на стенку измельчителя, слой влажных кристаллов, оставшихся на стенках бака центрифуги после разгрузки, остатки, образовавшиеся в результате неполной выгрузки жидкостей или кристаллов из рабочей емкости при переносе вещества на следующую стадию процесса) в последующие серии той же промежуточной продукции или ФС при условии проведения соответствующего контроля. Такое внесение не должно повлечь за собой переноса продуктов разложения или микробной контаминации, которые могут отрицательно повлиять на установленный профиль примесей ФС. 8.51. Технологические операции должны проводиться таким образом, чтобы предотвратить контаминацию промежуточной продукции или ФС другими веществами. 8.52. С целью предотвращения контаминации производитель должен соблюдать особые меры предосторожности при работе с ФС после её очистки. 9. УПАКОВКА И ИДЕНТИФИЦИРУЮЩАЯ МАРКИРОВКА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ И ПРОМЕЖУТОЧНОЙ ПРОДУКЦИИ 9.1. Общие требования 9.10. Производитель должен утвердить процедуры, описывающие порядок приемки, идентификации, помещения в карантин, отбора проб, исследования и (или) испытания и выдачи разрешения на использование упаковочных материалов и материалов для маркировки, а также порядок обращения с такими материалами. 9.11. Упаковочные материалы и материалы для маркировки должны соответствовать спецификациям. Те из них, которые не соответствуют таким спецификациям, должны быть отклонены для предотвращения их использования при выполнении операций, для которых они непригодны. 9.12. Производитель должен вести записи для каждой поставки этикеток и упаковочных материалов с указанием данных об их приемке, проверке или испытании, а также об их принятии или отклонении. 9.2. Упаковочные материалы 9.20. Тара должна обеспечивать надлежащую защиту от порчи или контаминации промежуточной продукции или ФС во время транспортировки и хранения в предусмотренных условиях. 9.21. Тара должна быть чистой и, если этого требует характер промежуточной продукции или ФС, подвергаться санитарной обработке для обеспечения ее пригодности для использования по назначению. Такая тара не должна обладать химической активностью, абсорбирующими свойствами или служить источником посторонних примесей, чтобы не вызывать изменений качества промежуточной продукции или ФС сверх предельных значений, установленных в спецификации. 9.22. Если тара предназначена для повторного использования, она должна очищаться в соответствии с утвержденными инструкциями, а все предыдущие этикетки должны быть удалены или стерты. 9.3. Выдача этикеток и контроль 9.30. Доступ в зоны хранения этикеток должен быть разрешен только лицам, имеющим соответствующие полномочия. 9.31. Производитель должен применять процедуры сопоставления количества выданных, использованных и возвращенных этикеток для оценки расхождения между количеством маркированных упаковок и количеством выданных этикеток. Факты расхождения необходимо расследовать, а полученные результаты должны быть утверждены подразделением (подразделениями) качества. 9.32. Все неиспользованные этикетки с номерами серий или другой печатной информацией, относящейся к этим сериям, должны быть уничтожены. Возвращенные этикетки необходимо содержать и хранить таким образом, чтобы предотвратить их перепутывание и обеспечить надлежащую идентификацию. 9.33. Устаревшие этикетки должны быть уничтожены. 9.34. Производитель должен контролировать оборудование, используемое для печатания этикеток при операциях упаковки, в целях обеспечения соответствия всех оттисков печатному тексту, указанному в записях по производству серии. 9.35. Отпечатанные этикетки, выдаваемые для определенной серии, должны тщательно проверяться в отношении их подлинности и соответствия установленным требованиям. Результаты такой проверки должны оформляться документально. 9.36. Образец отпечатанной этикетки, соответствующий использованным этикеткам, необходимо включать в записи по производству серии. 9.4. Операции по упаковке и маркировке 9.40. Производитель должен утвердить инструкции, предназначенные для обеспечения правильного использования упаковочных материалов и этикеток. 9.41. Порядок осуществления операций по маркировке должен исключать возможность перепутывания материалов для маркировки. Необходимо физическое или пространственное разделение работ, связанных с разной промежуточной продукцией или ФС. 9.42. Этикетки, используемые для маркировки наружной поверхности контейнеров с промежуточной продукцией или ФС, должны содержать название или идентификационный код, номер серии продукции и условия хранения, если такая информация является критической для обеспечения качества промежуточной продукции или ФС. 9.43. Если промежуточная продукция или ФС предназначены для транспортировки за пределы сферы контроля системы управления материалами производителя, то на этикетке должны быть также указаны название и адрес производителя, количество содержимого, особые условия транспортировки и любые специальные требования, установленные фармакопейными статьями, нормативной документацией или нормативными документами. Для промежуточной продукции и ФС, которые имеют установленный срок годности, на этикетке и в документе, подтверждающим качество, должна быть указана дата истечения срока годности. Для промежуточной продукции и ФС, в отношении которых установлена дата повторных испытаний, такая дата должна быть указана на этикетке и (или) в документе, подтверждающем качество. 9.44. Производитель должен проверить помещения и оборудование для упаковки и маркировки непосредственно перед их использованием, чтобы убедиться, что удалены все материалы, которые не нужны для следующей операции упаковки. Такая проверка должна быть оформлена документально в записях по производству серии, в журнале использования помещений и эксплуатации оборудования или отражена в другой системе документации. 9.45. Производитель должен проверить упакованную и маркированную промежуточную продукцию или ФС, чтобы убедиться, что первичная и вторичная упаковка для серии имеет правильную маркировку. Такая проверка должна быть частью операции по упаковке. Результаты указанной проверки должны быть отражены в записях по производству серии или в документах по контролю. 9.46. Упаковки с промежуточной продукцией или ФС, подлежащие транспортировке за пределы сферы контроля производителя, необходимо опломбировать таким образом, чтобы в случае нарушения или отсутствия пломбы получатель мог обратить внимание на возможность изменения содержимого. 10. ХРАНЕНИЕ И РЕАЛИЗАЦИЯ 10.1. Хранение на складе 10.10. Производитель должен предусмотреть помещения и технические средства, необходимые для хранения всех материалов в соответствии с установленными условиями (например, контролируемые температура и влажность, когда это необходимо). Необходимо вести записи параметров этих условий, если они являются критическими для сохранения свойств материалов. 10.11. Производитель должен выделить отдельные зоны для временного хранения находящихся в карантине, отклоненных, возвращенных или отозванных материалов до принятия решения об их использовании, если не имеется другой системы для предотвращения непреднамеренного или несанкционированного использования указанных материалов. 10.2. Реализация 10.20. Реализация ФС и промежуточных продуктов третьим лицам допускается только после выдачи разрешения подразделения (подразделений) качества на их выпуск и подтверждения соответствия серии уполномоченным лицом. ФС и промежуточная продукция в статусе карантина могут быть переданы в другое подразделение, находящееся в сфере контроля производителя, если это разрешено подразделением (подразделениями) качества и при наличии соответствующего контроля и документации. 10.21. Условия транспортирования ФС и промежуточной продукции не должны оказывать отрицательного воздействия на их качество. 10.22. Особые условия транспортирования или хранения ФС или промежуточной продукции должны быть указаны на этикетке. 10.23. Производитель должен убедиться в том, что исполнитель, ответственный за перевозку ФС или промежуточной продукции, осведомлен об условиях транспортировки и хранения и соблюдает их. 10.24. Производитель должен иметь систему, позволяющую быстро установить пути реализации каждой серии промежуточной продукции и (или) ФС в целях обеспечения возможности их отзыва. 11. ЛАБОРАТОРНЫЙ КОНТРОЛЬ 11.1. Общий контроль 11.10. Независимое подразделение (подразделения) качества должно (должны) иметь в своем распоряжении соответствующее лабораторные помещения и оборудование. 11.11. Производитель должен утвердить инструкции, описывающие отбор проб, проведение испытаний, одобрение или отклонение материалов, а также документальное оформление и хранение лабораторных данных. Ведение лабораторных записей должно соответствовать требованиям пункта 6.6. части II настоящих Правил. 11.12. Все спецификации, планы отбора проб и методики испытаний должны быть научно обоснованы и должны гарантировать, что исходное сырье, промежуточная продукция, ФС, этикетки и упаковочные материалы соответствуют общим фармакопейным статьям, фармакопейным статьям, нормативной документации или нормативному документу по качеству и (или) чистоте. Спецификации и методики испытаний должны соответствовать требованиям регистрационного досье. Производитель также может утвердить спецификации, дополняющие спецификации регистрационного досье. Спецификации, планы отбора проб и методики испытаний, включая вносимые в эти документы изменения, должны быть составлены соответствующим подразделением производителя, а также проверены и утверждены подразделением (подразделениями) качества. 11.13. Производитель должен утвердить спецификации для ФС, соответствующие общим фармакопейным статьям, фармакопейным статьям, нормативной документации или нормативному документу и согласующиеся с процессом производства. Спецификации должны содержать требования к контролю примесей (например, органических и неорганических примесей и остаточных растворителей). Если имеется спецификация для ФС в отношении микробиологической чистоты, то для общего количества микроорганизмов и для недопустимых микроорганизмов необходимо установить пределы, требующие принятия мер в соответствии с процедурами, утвержденными производителем. Если имеется спецификация для ФС в отношении содержания эндотоксинов, то необходимо установить соответствующие пределы, требующие принятия мер в соответствии с процедурами, утвержденными производителем. 11.14. Все процедуры лабораторного контроля должны проводиться в соответствии с утвержденными инструкциями и оформляться в письменном виде во время выполнения. Любые отклонения от вышеуказанных процедур должны быть документально оформлены с соответствующим объяснением. 11.15. Любые полученные данные о несоответствии спецификации необходимо расследовать и документально оформлять согласно утвержденной процедуре. В соответствии с этой процедурой необходимо проанализировать данные, дать оценку того, имеются ли существенные проблемы, определить необходимые корректирующие действия и сделать выводы. Любой повторный отбор проб и (или) повторные испытания после получения результатов о несоответствия спецификации необходимо проводить согласно утвержденной процедуре. 11.16. Производитель должен готовить и маркировать реактивы и стандартные растворы в соответствии с утвержденными инструкциями. На посуде с аналитическими реактивами или стандартными растворами (если это целесообразно) должна быть указана дата, до которой они могут использоваться («использовать до»). 11.17. При производстве ФС (при необходимости) необходимо иметь первичные стандартные образцы. Источник каждого первичного стандартного образца должен быть зафиксирован в документации. Необходимо вести записи хранения каждого первичного стандартного образца и его использования в соответствии с рекомендациями поставщика. Первичные стандартные образцы, полученные из официально признанных источников и хранящиеся в соответствии с рекомендациями поставщика, как правило, используют без проведения их испытаний. 11.18. При отсутствии первичного стандартного образца у официально признанного источника должен быть разработан «внутренний» первичный стандартный образец. Для достоверного установления подлинности и чистоты такого первичного стандартного образца необходимо провести надлежащие испытания. Необходимо сохранять соответствующую документацию проведения этих испытаний. 11.19. Производитель должен готовить, идентифицировать, испытывать, утверждать и хранить вторичные стандартные образцы надлежащим образом. Перед первым использованием необходимо определять пригодность каждой серии вторичного стандартного образца путем сравнения с первичным стандартным образцом. Каждая серия вторичного стандартного образца должна периодически подвергаться повторной квалификации в соответствии с протоколом. 11.2. Испытания промежуточных продуктов и фармацевтических субстанций 11.20. Для каждой серии промежуточной продукции и ФС должны проводиться необходимые лабораторные испытания с целью подтверждения соответствия спецификациям. 11.21. Как правило, для каждого ФС следует устанавливать профиль примесей, описывающий идентифицированные и неидентифицированные примеси, присутствующие в типичной серии, полученной в результате определенного контролируемого технологического процесса. Профиль примесей должен включать идентификацию или какую-либо качественную аналитическую характеристику (например, время удерживания), пределы содержания каждой обнаруживаемой примеси и классификацию каждой идентифицированной примеси (например, органическая и неорганическая примеси, растворитель). Профиль примесей, как правило, зависит от особенностей технологического процесса и происхождения ФС. В большинстве случаев нет необходимости определять профиль примесей для ФС растительного или животного происхождения. 11.22. Профиль примесей через определенные промежутки времени необходимо сравнивать с профилем примесей, приведенным в регистрационном досье, или с ранее полученными данными, чтобы обнаружить изменения в ФС, являющиеся результатом изменений исходного сырья, параметров работы оборудования или технологического процесса. 11.23. Производитель должен проводить соответствующие микробиологические испытания для каждой серии промежуточной продукции и ФС, если их микробиологическая чистота нормируется. 11.3. Валидация аналитических методик Валидация аналитических методик должна осуществляться в соответствии с разделом 12 части II настоящих Правил. 11.4. Документы, подтверждающие качество 11.40. Для каждой серии промежуточной продукции или ФС должен по запросу выдаваться оригинал документа, подтверждающего качество. 11.41. Документ, подтверждающий качество, должен содержать информацию о названии промежуточной продукции или ФС, включая при необходимости сорт, номер серии и дату выпуска. Если для промежуточной продукции или ФС установлена дата истечения срока годности, эта дата должна быть указана на этикетке и в документе, подтверждающем качество. Если для промежуточной продукции или ФС установлена дата повторного испытания, то эта дата должна быть указана на этикетке и (или) в документе, подтверждающем качество. 11.42. В документе, подтверждающем качество должен быть приведен перечень всех испытаний, проведенных в соответствии с требованиями общей фармакопейной статьи, фармакопейной статьи, нормативной документации или нормативного документа, а также требованиями покупателя ФС или промежуточной продукции, включая допустимые предельные значения и полученные числовые результаты (где применимо). 11.43. Документ, подтверждающий качество, должен быть подписан работниками подразделения (подразделений) качества, имеющими соответствующие полномочия, с проставлением даты и содержать наименование, адрес и номер телефона первоначального производителя. Если анализ был проведен организацией, осуществляющей переупаковку или повторную обработку, в документе, подтверждающем качество, необходимо указать его наименование, адрес, номер телефона и указать наименование первоначального производителя. 11.44. Если организациями, осуществляющими переупаковку и (или) повторную обработку, выдаются новые документы, подтверждающие качество, то в них должны быть указаны название, адрес и номер телефона лаборатории, проводившей анализы. Такие документы, подтверждающие качество, должны также содержать ссылку на наименование и адрес первоначального производителя и на первоначальный документ, подтверждающий качество, копию которого необходимо прилагать. 11.5. Контроль стабильности фармацевтических субстанций 11.50. Производитель должен разработать документально оформленную программу продолжающихся испытаний, предназначенную для контроля стабильности характеристик ФС; полученные результаты необходимо использовать для подтверждения надлежащих условий хранения и дат проведения повторных испытаний или истечения срока годности. 11.51. Методики испытаний, используемые при исследовании стабильности, должны пройти валидацию и обеспечивать получение необходимых данных о стабильности. 11.52. Образцы для испытания на стабильность необходимо хранить в таре, моделирующей потребительскую тару (упаковку). Например, если ФС реализуют в мешках, упакованных в фибровые барабаны, то образцы для испытаний на стабильность могут быть упакованы в мешки из того же материала, помещенные в барабаны меньшего размера, изготовленные из материала, аналогичного или идентичного материалу фибровых барабанов, в которых ФС поступает в продажу. 11.53. Как правило, в программу мониторинга стабильности для подтверждения дат проведения повторных испытаний или истечения срока годности должны быть включены первые три реализуемые производственные серии. Если данные предварительного исследования свидетельствуют, что ФС может сохранять стабильность, по крайней мере, в течение двух лет, допускается использовать менее трех серий. 11.54. После этого в программу продолжающихся испытаний стабильности необходимо включать, как минимум, одну произведенную серию ФС в год (за исключением тех случаев, когда производственные серии в данном году не выпускались) и, по крайней мере, ежегодно проводить ее испытания для подтверждения стабильности. 11.55. В отношении ФС с короткими сроками хранения испытания необходимо проводить чаще. Например, для тех биотехнологических, биологических и других ФС, сроки хранения которых составляют один год или меньше, необходимо отбирать образцы для испытаний на стабильность и проводить испытания ежемесячно в течение первых трех месяцев, а затем каждые три месяца. Если имеются данные, подтверждающие, что стабильность ФС сохраняется, то допускается удлинение периодов между испытаниями (например, девять месяцев). 11.56. При испытаниях на стабильность рекомендуется обеспечивать соответствие условий хранения Руководству Международной Конференции по гармонизации «Изучение стабильности новых лекарственных субстанций и препаратов» (ICH Q1A)*. 11.6. Даты истечения срока годности и проведения повторных испытаний 11.60. Если промежуточная продукция предназначена для передачи за пределы сферы контроля системы управления материалами производителя и для нее определена дата истечения срока годности или проведения повторных испытаний, то должна быть в наличии информация, подтверждающая её стабильность (например, опубликованные данные, результаты испытаний). 11.61. Даты истечения срока годности или проведения повторных испытаний ФС должны основываться на результатах оценки данных, полученных при изучении стабильности. Обычно для ФС используют даты проведения повторных испытаний, а не даты истечения срока годности. 11.62. Предварительные даты истечения срока годности или проведения повторных испытаний ФС могут основываться на результатах, полученных для опытных серий, если 1) для опытных серий используются способ производства и процедуры, моделирующие окончательный процесс промышленного производства, и 2) качество ФС соответствует качеству вещества, которое будет выпускаться в промышленном масштабе. 11.63. Для проведения повторных испытаний необходимо отбирать репрезентативные образцы. 11.7. Архивные образцы 11.70. Архивные образцы необходимо упаковывать и хранить с целью возможной оценки качества серий ФС в будущем, но не для проведения испытаний на стабильность. 11.71. Надлежащим образом маркированные архивные образцы каждой серии ФС должны храниться в течение одного года после даты истечения срока годности серии, которая определяется производителем, или в течение трех лет после реализации серии в зависимости от того, какой срок является более длительным. Архивные образцы ФС с установленной датой повторных испытаний необходимо хранить в течение трех лет после того, как серия была полностью реализована производителем. 11.72. При хранении архивного образца необходимо использовать такую же систему упаковки, в которой хранится ФС, или такую, которая эквивалентна системе упаковки, предназначенной для продажи, или обеспечивает лучшую защиту. Производитель должен хранить архивный образец в количестве, достаточном для проведения, как минимум, двух полных анализов в соответствии с общей фармакопейной статьей, фармакопейной статьей или при отсутствии фармакопейной статьи – двух полных анализов в соответствии с нормативной документацией или нормативным документом. 12. ВАЛИДАЦИЯ 12.1. Политика валидации 12.10. Производитель должен документально оформить общую политику в отношении валидации, ее задачи и принципы, включая валидацию технологических процессов, процедур очистки, аналитических методик, процедур контроля в процессе производства, компьютеризированных систем, и в отношении лиц, ответственных за разработку, проверку, утверждение и документальное оформление каждого этапа валидации. 12.11. Критические параметры и (или) характеристики, как правило, следует определять на стадии разработки или на основании данных предварительного опыта работы; следует также определить диапазоны значений этих критических параметров и (или) характеристик, необходимые для обеспечения воспроизводимости процесса. При этом необходимо:
12.12. Операции, которые считаются критическими для качества и чистоты ФС, подлежат валидации. 12.2. Документация по валидации 12.20. Для каждого процесса, подлежащего валидации, должен быть разработан протокол валидации. Этот протокол должен быть проверен и утвержден подразделением (подразделениями) качества и другими соответствующими подразделениями. 12.21. В протоколе валидации должны быть определены критические стадии процесса и критерии приемлемости, а также вид проводимой валидации (например, ретроспективная, перспективная, сопутствующая) и количество производственных циклов. 12.22. Отчет о валидации должен содержать перекрестные ссылки на протокол валидации и обобщать полученные результаты, объяснять любые обнаруженные отклонения с соответствующими выводами, включающими рекомендуемые изменения для исправления недостатков. 12.23. Любые отклонения от протокола валидации должны быть оформлены документально с соответствующим обоснованием. 12.3. Квалификация 12.30. До начала работ по валидации процесса необходимо завершить квалификацию критического оборудования и вспомогательных систем. Квалификацию обычно проводят по следующим этапам (по отдельности или в совокупности):
12.4. Подходы к валидации процесса 12.40. Валидация процесса проводится в целях доказательства того, что процесс, функционирующий в пределах установленных параметров, обеспечивает эффективное и с воспроизводимыми результатами производство промежуточной продукции или ФС, соответствующих предварительно заданным спецификациям и показателям качества. Результаты валидации процесса подлежат документальному оформлению. 12.41. Существует три подхода к валидации: перспективная валидация, сопутствующая валидация и ретроспективная валидация. Перспективная валидация является предпочтительным подходом, но имеются исключения, позволяющие использовать другие подходы. 12.42. Перспективную валидацию рекомендуется выполнять для всех процессов, связанных с производством ФС, как указано в пункте 12.12 части II настоящих Правил. Перспективная валидация, проводимая для процесса, связанного с производством ФС, должна быть завершена до начала реализации готового лекарственного препарата, произведенного из этой ФС. 12.43. Сопутствующая валидация может быть проведена при отсутствии данных для повторяющихся технологических циклов, если выпущено ограниченное число серий ФС, если серии ФС выпускались редко или были произведены посредством валидированного процесса, который был модифицирован. До завершения сопутствующей валидации серии ФС могут быть выпущены и использованы для производства лекарственного препарата, предназначенного для реализации, при условии полного контроля серий ФС. 12.44. Как исключение может быть проведена ретроспективная валидация для хорошо организованных процессов, в которые не было внесено значительных изменений для получения ФС требуемого качества вследствие изменений исходного сырья, оборудования, систем, технических средств или технологического процесса. Такой подход к валидации может быть использован, если:
12.45. Серии, отобранные для ретроспективной валидации, должны представлять собой репрезентативную выборку из всех серий, произведенных за проверяемый период, в том числе любых серий, не соответствующих спецификациям. При этом количество таких серий должно быть достаточным для доказательства постоянства процесса. В целях получения данных для ретроспективной валидации процесса может быть проведено испытание архивных образцов. 12.5. Программа валидации процесса 12.50. Количество производственных циклов, необходимых для валидации, должно зависеть от сложности процесса или от значимости изменений процесса, подлежащих рассмотрению. Для перспективной и сопутствующей валидации должны быть использованы данные, полученные для трех последовательных производственных серий продукции надлежащего качества. Однако могут быть ситуации, когда для доказательства постоянства процесса необходимы дополнительные производственные циклы (например, процессы производства сложных ФС или длительные процессы производства ФС). Для оценки постоянства процесса при ретроспективной валидации, как правило, необходимо исследовать данные для 10-30 последовательных серий, но при соответствующем обосновании это число может быть уменьшено. 12.51. Во время проведения исследований по валидации процесса необходимо контролировать и проверять его критические параметры. Параметры процесса, не связанные с качеством, например, переменные, контролируемые в целях сокращения потребления энергии или использования оборудования, можно не включать в валидацию процесса. 12.52. Валидация процесса должна подтверждать, что профиль примесей для каждого ФС, находится в заданных пределах. Профиль примесей должен быть сходен (либо быть лучше) с ранее полученным профилем, а также (где это применимо) с профилем примесей, установленным при разработке процесса, или серий, использованных для основных клинических и токсикологических исследований. 12.6. Периодическая проверка валидированных систем 12.60. Системы и процессы необходимо подвергать периодической оценке для подтверждения того, что они по-прежнему функционируют правильным образом. Если в процесс или систему не было внесено существенных изменений и обзор качества подтвердил, что система или процесс постоянно обеспечивают производство материала, соответствующего спецификациям, как правило, отсутствует необходимость в проведении повторной валидации. 12.7. Валидация очистки 12.70. Процедуры очистки, как правило, должны пройти валидацию. Валидацию очистки проводят в случаях, при которых контаминация или перенос веществ представляют наибольшую опасность для качества ФС. Например, на начальных стадиях технологического процесса может не требоваться проведение валидации процедур очистки оборудования, если остаточные вещества удаляют на последующих стадиях очистки. 12.71. Валидация процедур очистки должна отражать фактический характер использования оборудования. Если разные ФС или различную промежуточную продукцию производят на одном и том же оборудовании и это оборудование очищают одним и тем же способом, то для валидации очистки можно выбрать репрезентативную промежуточную продукцию или ФС. Такой выбор должен основываться на данных о растворимости и трудностях очистки, а также на расчете предельного содержания остатков, принимая во внимание их активность, токсичность и стабильность. 12.72. В протоколе валидации очистки должно быть описано оборудование, подлежащее очистке, процедуры, материалы, приемлемые уровни очистки, контролируемые и регулируемые параметры и аналитические методики. В протоколе необходимо также указать виды отбираемых проб, способы их отбора и маркировки. 12.73. Для обнаружения как нерастворимых, так и растворимых остатков методы отбора проб должны включать, исходя из ситуации, взятие мазков, смывов или другие методы (например, прямую экстракцию). Используемые методы отбора проб должны позволять количественно определять уровни остатков на поверхностях оборудования после очистки. Метод отбора проб посредством взятия мазков может оказаться практически неосуществимым, если контактирующие с продуктом поверхности являются труднодоступными вследствие конструктивных особенностей оборудования (например, внутренние поверхности шлангов, транспортных трубопроводов, емкости реакторов с узкими люками, а также небольшое по размеру сложное оборудование, например, микронизаторы и микрораспылители) и (или) если существуют ограничения процесса (например, обработка токсичных веществ). 12.74. Необходимо использовать валидированные аналитические методики, обладающие достаточной чувствительностью для обнаружения остатков или контаминантов. Предел обнаружения каждой аналитической методики должен быть достаточным для обнаружения определенного приемлемого уровня остатка или контаминанта. Для методики необходимо установить достигаемый уровень извлечения вещества. Пределы содержания остатков должны быть реальными, достижимыми, проверяемыми и основываться на содержании наиболее вредного остатка. Пределы можно устанавливать, основываясь на минимальном обладающем известной фармакологической, токсикологической или физиологической активностью количестве ФС или ее наиболее вредного компонента. 12.75. Для процессов, в которых существует необходимость снижения общего количества микроорганизмов или эндотоксинов в ФС, или для других процессов, где может иметь значение такая контаминация (например, производство нестерильных ФС, используемых для производства стерильных лекарственных препаратов), исследование очистки и(или) санитарной обработки оборудования необходимо проводить в отношении контаминации микроорганизмами и эндотоксинами. 12.76. Производитель должен контролировать процедуры очистки с определенной периодичностью после валидации, чтобы убедиться, что эти процедуры являются эффективными при их использовании во время текущего технологического процесса. Чистоту оборудования, когда это осуществимо, необходимо контролировать посредством проведения аналитических испытаний и визуального осмотра. Визуальный осмотр позволяет обнаружить значительные скопления контаминантов на небольших участках, которые могут оказаться не обнаруженными иным способом при отборе проб и (или) анализе. 12.8. Валидация аналитических методик 12.80. Используемые аналитические методики должны пройти валидацию. Пригодность всех используемых методик испытаний необходимо, тем не менее, проверять в реальных условиях применения и оформлять документально. 12.81. Валидация методик должна проводиться с учетом характеристик, приведенных в руководствах по валидации аналитических методик. Объем проводимой аналитической валидации должен зависеть от цели анализа и стадии технологического процесса производства ФС. 12.82. До начала валидации аналитических методик должна быть проведена соответствующая квалификация аналитического оборудования. 12.83. Необходимо вести полные записи любых изменений валидированной аналитической методики. Такие записи должны отражать причину изменения и соответствующие данные для подтверждения того, что изменение приводит к результатам, которые столь же точны и надежны, как и результаты, полученные с помощью принятой методики. 13. КОНТРОЛЬ ИЗМЕНЕНИЙ 13.10. Производитель должен разработать систему контроля изменений для оценки всех изменений, которые могут повлиять на производство и контроль промежуточной продукции и ФС. 13.11. Производитель должен утвердить процедуры для идентификации, документального оформления, соответствующей проверки и утверждения изменений в отношении исходного сырья, спецификаций, аналитических методик, помещений, вспомогательных систем, оборудования (включая компьютерное оборудование), стадий процесса, упаковочных материалов, материалов для маркировки, а также компьютерного программного обеспечения. 13.12. Любые предложения по изменениям, касающимся организации производства и контроля качества лекарственных средств должны быть подготовлены, проверены и утверждены соответствующими подразделениями, а затем проверены и утверждены подразделением (подразделениями) качества. 13.13. Необходимо оценить возможное влияние предложенного изменения на качество промежуточной продукции или ФС. Процедура классификации изменений может помочь в определении объема испытаний, валидации и документации, требуемых для обоснования изменений, вносимых в валидированный процесс. Изменения могут быть классифицированы (например, как существенные или несущественные) в зависимости от их характера и объема, а также влияния, которое они могут оказать на процесс. С учетом обоснованного заключения производитель должен определить, какие дополнительные испытания и исследования по валидации необходимы для обоснования таких изменений. 13.14. При внедрении утвержденных изменений необходимо пересмотреть все документы, на содержание которых влияют эти изменения. 13.15. После внедрения изменения необходимо провести оценку первых серий, произведенных или испытанных после внесения этого изменения. 13.16. Производитель должен оценить возможность воздействия критических изменений на стабильность и, следовательно, на установленные даты повторных испытаний или даты истечения срока годности. При необходимости образцы промежуточной продукции или ФС, которые были произведены посредством измененного процесса, могут быть введены в программу ускоренного изучения стабильности и (или) включены в программу мониторинга стабильности. 13.17. Производитель должен проинформировать соответствующих производителей лекарственных форм об изменениях в установленных технологических процессах и процедурах контроля процесса, которые могут повлиять на качество ФС. 14. Отклонение И ПОВТОРНОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МАТЕРИАЛОВ 14.1. Отклонение 14.10. Промежуточную продукцию и ФС, которые не соответствуют утвержденным спецификациям, необходимо четко промаркировать соответствующим образом и содержать в условиях карантина. Такая промежуточная продукция или ФС может подвергаться повторной обработке или переработке. Окончательное решение в отношении отклоненных материалов должно быть оформлено документально. 14.2. Повторная обработка 14.20. Повторное введение в процесс промежуточной продукции или ФС, включая продукцию, не соответствующую спецификациям, и их повторная обработка путем повторения стадии кристаллизации или других соответствующих стадий обработки химическими или физическими способами (например, дистилляция, фильтрация, хроматографирование, измельчение), являющихся частью установленного производственного процесса, обычно считается приемлемым. Однако если повторная обработка используется для большинства серий, то ее необходимо включить в качестве части стандартного технологического процесса. 14.21 Продолжение осуществления стадии технологического процесса после того, как контроль в процессе производства показал, что стадия не завершена, считается частью обычного процесса, а не повторной обработкой. 14.22. Повторное введение непрореагировавшего вещества в процесс и повторное проведение химической реакции считаются повторной обработкой, если это не является частью установленного процесса. Такой повторной обработке должна предшествовать тщательная оценка, гарантирующая, что это не повлияет отрицательно на качество промежуточной продукции или ФС вследствие возможного образования побочных продуктов и веществ, прореагировавших сверх установленной нормы. 14.3. Переработка 14.30. Перед принятием решения о переработке серий, не соответствующих спецификациям, необходимо провести расследование причин такого несоответствия. 14.31. Серии, подвергнутые переработке, должны быть объектом (если для этого есть основания) соответствующей оценки, испытаний, исследования стабильности, и документального оформления, чтобы гарантировать, что переработанная продукция по качеству эквивалентна продукции, произведенной посредством первоначально установленного производственного процесса. Наиболее целесообразным подходом к валидации процедур переработки является сопутствующая валидация. Данный подход позволяет составить записи процедуры переработки, установить порядок ее проведения и определить ожидаемые результаты. Если переработке подлежит только одна серия, то может быть составлен письменный отчет, а серия разрешена к выпуску сразу после подтверждения ее качества. 14.32. Производитель должен утвердить процедуры для сравнения профиля примесей каждой переработанной серии с профилями примесей серий, произведенных посредством установленного процесса. Если применяемые аналитические методики не позволяют надлежащим образом охарактеризовать переработанную серию, то следует воспользоваться дополнительными методиками. 14.4. Регенерация материалов и растворителей 14.40. Регенерация (например, из маточной жидкости или фильтратов) реактивов, промежуточной продукции или ФС считается допустимой при наличии утвержденных процедур регенерации и соответствии регенерированных материалов спецификациям, подходящим для предполагаемого использования таких материалов. 14.41. Допускается регенерация и повторное использование растворителей в тех же или других процессах при условии, что процедуры регенерации контролируют и проверяют для обеспечения соответствия растворителей спецификациям перед их повторным использованием или смешиванием с другими одобренными материалами. 14.42. Допускается смешивать новые и регенерированные растворители и реактивы, если в ходе соответствующих испытаний показана их пригодность для всех технологических процессов, в которых они могут использоваться. 14.43. Использование регенерированных растворителей, маточных жидкостей и других регенерированных веществ должно быть оформлено документально. 14.5. Возврат 14.50. Производитель должен надлежащим образом маркировать возвращенную промежуточную продукцию или возвращенные ФС и содержать их в условиях карантина. 14.51. Если у производителя возникают сомнения относительно соблюдения надлежащих условий хранения или транспортировки возвращенной промежуточной продукции или возвращенных ФС до или в процессе их возврата, или относительно состояния тары в части возможного влияния на качество, то возвращенная промежуточная продукция или возвращенные ФС подлежат повторной обработке, переработке или уничтожению в зависимости от конкретной ситуации. 14.52. Производитель должен вести записи возврата промежуточной продукции или ФС. Для каждого возврата в документации следует указать:
15. Претензии И ОТЗЫВЫ 15.10. Производитель должен документально оформлять и расследовать согласно утвержденной инструкции все полученные им претензии относительно качества, независимо от того, в какой форме (устной или письменной) изложены такие претензии. 15.11. Записи рассмотрения претензий должны содержать:
15.12. Записи рассмотрения претензий необходимо сохранять для оценки тенденций, частоты поступления претензий и их серьезности для принятия дополнительного и, при необходимости, немедленного корректирующего действия. 15.13. Производитель должен утвердить процедуру для определения обстоятельств, при которых необходимо рассматривать вопрос об отзыве промежуточной продукции или ФС. 15.14. Процедура отзыва должна определять, кто должен принимать участие в оценке информации, как необходимо начинать процедуру отзыва, кто должен быть проинформирован об отзыве и как необходимо поступать с отозванным материалом. 15.15. В случае серьезной или потенциально угрожающей жизни ситуации производитель должен проинформировать об этом уполномоченные органы, а также компетентные органы всех стран, куда была направлена продукция. 16. ПРОИЗВОДство ПО ДОГОВОРУ (Включая ЛАБОРАТОРИИ) 16.10. Все исполнители, работающие по договору (включая лаборатории), должны соблюдать требования настоящих Правил. Необходимо уделить особое внимание предотвращению перекрестной контаминации и обеспечению прослеживаемости. 16.11. Заказчик должен оценивать исполнителей, работающих по договору (включая лаборатории), с целью определения соответствия конкретных операций, выполняемых на производственных площадках исполнителя, работающего по договору требованиям настоящих Правил. 16.12. Заказчик и исполнитель должны заключить в письменной форме договор, в котором будут подробно определены обязанности сторон в отношении соблюдения требований настоящих Правил, включая мероприятия каждой из сторон по обеспечению качества. 16.13. Договор должен предусматривать возможность заказчика проводить аудит деятельности исполнителя на соответствие требованиям настоящих Правил. 16.14. Исполнитель вправе привлекать третьих лиц для исполнения договора только с согласия заказчика. 16.15. Производственные и лабораторные записи необходимо хранить на производственной площадке, на которой выполнялись работы; они должны быть легко доступными. 16.16. Исполнитель не вправе вносить изменения в согласованные сторонами технологический процесс, оборудование, методики испытаний, спецификации, а равно в иные условия договора без согласия заказчика. 17. ОРГАНИЗАЦИИ, ОСУЩЕСТВЛЯЮЩИЕ ПЕРЕУПАКОВКУ И (ИЛИ) ПЕРЕМАРКИРОВКУ17.1. Область применения 17.10. Данный раздел относится к организациям, осуществляющим переупаковку и (или) перемаркировку, которые не являются первоначальными производителями ФС или промежуточной продукции. 17.11. Организации, осуществляющие переупаковку и (или) перемаркировку, должны соблюдать требования части II настоящих Правил. 17.2. Прослеживаемость реализованных ФС и промежуточной продукции 17.20. Организации, осуществляющие переупаковку и (или) перемаркировку, должны обеспечивать полную прослеживаемость реализуемых ими ФС и промежуточной продукции. Для этого необходимо иметь и хранить следующие документы и сведения:
|
Похожие:
 | Неконкурентоспособностью на мировом рынке отечественных производителей, не соблюдающих международные правила производства лекарственных... | | Утвердить прилагаемые Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств |
 | Ост 42-510-98. Стандарт отрасли. Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (gmp) | | Правила надлежащей производственной практики (далее Правила) устанавливают требования к организации производства и контроля качества... |
| Правила надлежащей производственной практики (далее Правила) устанавливают требования к организации производства и контроля качества... | | Правила надлежащей производственной практики (далее Правила) устанавливают требования к организации производства и контроля качества... |
| Настоящее руководство устанавливает принципы и правила (требования) надлежащей практики производства лекарственных средств для человека,... | | В целях повышения эффективности внутриаптечного контроля качества лекарственных средств, изготовляемых в условиях аптечных организаций... |
| Общая характеристика продуцентов биологически активных веществ и лекарственных препаратов. 2 | | «Технология лекарственных форм» построен в соответствии с основными направлениями государственной регламентации изготовления и контроля... |