Глава 1. Обзор литературы
1.1. Эпидемиология ДМО
ДМО – это грозное микрососудистое осложнение сахарного диабета, которое может привести к значимому снижению остроты зрения вплоть до развития слепоты [39] и является ведущей причиной снижения зрения и слепоты у больных сахарным диабетом II типа [26]. ДМО может возникать при любой стадии диабетической ретинопатии (ДР). Вероятность развития макулярного отека существенно повышается с прогрессированием ДР, у пациентов с диабетом как I, так и II типа [18]. Показана зависимость риска развития ДМО от стажа, типа и терапии диабета (табл.1).
Табл.1
Распространенность ДМО [Joussen, A.M., 2007].
Тип СД
|
I
|
II
|
Продолжительность заболевания, лет
|
<5
|
>20
|
<5
|
>20
|
Тип терапии
|
Инсулин-зависимый
|
Инсулин-зависимый
|
Инсулин-независимый
|
Инсулин-зависимый
|
Инсулин-независимый
|
Инсулин-зависимый
|
Распространенность, %
|
3%
|
32%
|
3%
|
5-8%
|
18%
|
38%
|
Cогласно данным Американской ассоциации клинических офтальмологов [4], приблизительно у 50% пациентов с диабетом 1 типа спустя 7 лет развивается ретинопатия, и подавляющее большинство имеет какую-либо форму ретинопатии спустя 20 лет от начала заболевания. Диабетическая ретинопатия наблюдается у 25-45% пациентов с диабетом 2 типа, и у 2-8% констатируется пролиферативная стадия ДР и/или МО. Диабетическая ретинопатия присутствует у приблизительно 20, 40 и 70% пациентов с диабетом 2 типа спустя 10, от 10 до 20, более 20 лет от начала заболевания соответственно. Распространенность МО в этих группах составляет примерно 2, 10, 25%.
Следует также учитывать возможные значительные расхождения между фактической и регистрируемой распространённостью как СД, так и ДР. Например, по данным эпидемиологического исследования, проведенного в Москве, фактическая распространенность СД 2 типа превышала регистрируемую у мужчин в 2,0, а у женщин в 2,37 раза, а фактическая распространенность ретинопатии превосходила регистрируемую в 4,8 раза [39].
1.2 Факторы риска
Американская ассоциация клинических офтальмологов выделяет следующие факторы риска развития ДР: высокий уровень глюкозы крови и артериального давления, наличие нейропатии и нефропатии [4]. Согласно клиническим рекомендациям Российского общества офтальмологов, в число факторов риска также входят беременность, ожирение, гиперлипидемия, курение [39]. Наиболее крупные и продолжительные рандомизированные контролируемые исследования по изучению диабета I типа, проведенные Исследовательской группой по контролю диабета и его осложнений (The DCCT – The Diabetes Control and Complications Trial, CША, Канада), и Британское проспективное исследование сахарного диабета (Unighted Kingdom Prospective Diabetes Study Group, Великобритания) показали статистически значимое снижение в частоте возникновения ретинопатии и темпов ее прогрессирования по нескольким критериям у пациентов, подверженных «жесткому» контролю уровня глюкозы по сравнению со «стандартным» контролем уровня глюкозы [29,30]. В исследованиях Frank R.N. в культурах пигментного эпителия сетчатки уровень VEGF, повышавшийся в условиях гипоксии, частично снижался при повышении уровня глюкозы, в то время как в условиях нормального количества кислорода уровень VEGF повышался при снижении уровня глюкозы [13]. Автор объясняет этот факт депривацией главного источника энергии клеток, что приводило клеточную линию к такой же, как в условиях гипоксии, ишемии. Таким образом, гипергликемия при микроангиопатии сетчатки играет роль своеобразного компенсаторного фактора, и при уже существующей ретинопатии следует постепенно снижать уровень гликемии, чтобы предупредить дальнейшие ишемические изменения в тканях и повышение уровня VEGF.
В группе с «жестким» контролем артериального давления в исследовании DDCT темп прогрессирования ретинопатии был значительно ниже, чем в группе со «стандартным» контролем артериального давления.
Мутации в гене VEGF также являлись объектом научного интереса в когорте DCCT. Было показано наличие мутаций у пациентов с ПДР, в отличие от пациентов, не имевших такой степени развития заболевания. В группе пациентов с ДМО также не наблюдалось генетических вариаций [29]. Выборка пациентов была небольшой, поэтому воспроизвести результаты исследования авторам не представляется возможным, однако влияние молекулярно-генетических механизмов в патогенезе ДР требует дальнейших исследований.
1.3 Классификация
Макулярный отек классифицируется в зависимости от локализации процессов на фокальный, диффузный, ишемический и смешанный [41]. Отдельно выделяют кистозный макулярный отек. Отек макулы считается диффузным, если утолщение сетчатки достигает площади 2 или более диаметров диска зрительного нерва и распространяется на центр макулы, и фокальным – если он не захватывает центр макулы и не превышает 2 диаметров диска зрительного нерва [22]. Для оценки степени тяжести МО используется термин «клинически значимый макулярный отек» (КЗМО).
Диагноз КЗМО устанавливается при наличии одного из следующих критериев [9]:
утолщение сетчатки, расположенное в зоне до 500 мкм (1/3 ДД) от центра макулы;
наличие твёрдых экссудатов (при наличии утолщения сетчатки) в зоне до 500 мкм от анатомического центра макулы;
наличие утолщения сетчатки площадью, равной площади диска зрительного нерва, в зоне 500-1500 мкм от анатомического центра макулы.
Критерии расположены в порядке уменьшения риска снижения остроты зрения и являются показанием к лазеркоагуляции сетчатки.
Существуют варианты оценки степени тяжести диабетической макулопатии (ДМ), не получившие широкого распространения. Предложена классификация с учетом остроты зрения [40]:
ДМ 1 – начальная: фокальный макулярный отек при ОЗ > 0,5;
ДМ 2 – умеренная: фокальный макулярный отек при ОЗ < 0,5;
ДМ 3 – тяжелая: фокальный отек сетчатки с очаговой отслойкой нейроэпителия или с отложениями крупных твердых экссудатов в центре фовеолы; смешанный или плоский диффузный отек сетчатки.
Разработана классификация LET (локализация, утолщение, наличие тракций), призванная упростить и унифицировать оценку ДМО по данным ОКТ [9].
1.4 Современные представления о патогенезе ДМО
Диабетический макулярный отек в настоящее время считается мультифакторным по происхождению осложнением ДР, связанным с рядом системных факторов, включающим длительное течение СД, высокий уровень гликемии, повышенное артериальное давление, нарушение липидного обмена, тип СД, состояние свертывающей системы крови, наличие нефропатии [38].
ДМО представляется хроническим заболеванием. Несмотря на то, что спонтанная регрессия возможна, в 24% глаз с клинически значимым макулярным отеком показано существенное снижение зрения при отсутствии лечения в течение 3 лет [18].
Клинические проявления являются результатом двух основных процессов:
микроокклюзия капилляров, которая является наиболее ранним проявлением;
повышение проницаемости сосудов сетчатки, связанное с прорывом внутреннего гематоретинального барьера (стенка капилляров сетчатки), в сочетании с нарушением наружного гематоретинального барьера (пигментный эпителий сетчатки) [35].
Экстравазация плазмы сквозь стенку капилляра ведет к увеличению толщины сетчатки в области макулы и формированию твердых экссудатов. Твердые экссудаты представляют собой отложения липидов, преимущественно в наружном плексиформном слое сетчатки, и отражают наличие процесса экстравазации. Показано, что наибольшее увеличение толщины сетчатки у пациентов с НПДР и субклиническим МО наблюдается во внутреннем ядерном слое. Прогрессия МО до клинической формы связывается с вовлечением остальных слоёв [28]. Прорыв внутреннего гематоретинального барьера и повышение проницаемости эндотелия капилляров наиболее вероятно вызваны совокупностью поражения межклеточных контактов и миграцией лейкоцитов. Прикрепление лейкоцитов к стенке капилляра и избыточный лейкостаз вызывает избыточную гибель клеток эндотелия, что ведет к обструкции капилляра и повышению его проницаемости [18].
Биохимические нарушения, возникающие у пациентов с сахарным диабетом в результате гипергликемии, приводят к гипоксии, которая, как было показано, вызывает избыточную продукцию различных факторов роста, в частности, фактора роста эпителия сосудов VEGF. VEGF способен нарушать плотные контакты между клетками пигментного эпителия сетчатки, что способствует нарушению целостности наружного гематоретинального барьера [39]. Уровень VEGF коррелирует с повышением проницаемости сосудов. Показано, что ингибирование VEGF в раннем периоде существования МО вызывает его значительный регресс. Увеличивающаяся доказательная база свидетельствует, что иммунологический каскад играет ключевую роль в патогенезе ДР и, в частности, МО [26]. Повышенные уровни медиаторов воспаления и простагландинов при ДР были выявлены в стекловидной камере в исследованиях как у людей, так и у животных [24], уровень PgE2 коррелирует с уровнем VEGF в стекловидном теле [26].
1.5 Возможности диагностики и наблюдения пациентов с ДМО
Диагностика ДМО представляет собой частный случай обследования пациента с ДР. Следует отметить следующие особенности: при первичном обследовании ключевыми моментами сбора анамнеза будут являться длительность и тип СД, контроль гликемии в прошлом (предпочтительно по уровню HbA1c), прием лекарственных препаратов, анамнез (наличие ожирения, заболеваний почек, системной артериальной гипертензии, уровней липидов в сыворотке) и офтальмологический анамнез.
Физикальное обследование включает в себя:
визометрию;
тонометрию;
биомикроскопию, в том числе биомикроскопию глазного дна с помощью асферической линзы или контактной линзы Гольдманна;
периметрию.
Вспомогательные исследования включают:
цветное фотографирование глазного дна;
флюоресцентную ангиографию (ФАГ);
оптическую когерентную томографию (ОКТ).
Клинически диагноз ДМО обычно ставится по результатам биомикроскопии с использованием щелевой лампы [23]. Биомокроскопическое исследование позволяет выявить исчезновение фовеолярного рефлекса, патологический макулярный рефлекс, проминирование и помутнение сетчатки макулярной области, точечные геморрагии, микроаневризмы, мягкие и твердые экссудаты.
Стереоскопическая биомикроскопия с использованием щелевой лампы и стереофотографирование сетчатки рекомендовано ETRDS. Однако данные методики не позволяют обнаруживать минимальные изменения толщины сетчатки и локализовать отек, получаемый результат является только качественным и зависит от навыков специалиста. Стереофотографирование глазного дна позволяет оценить течение ДР в динамике, но также не чувствительно к небольшому утолщению сетчатки. В рутинной практике биомикроскопия используется для оценки состояния глазного дна. В исследовании Hee et al. был показан значительный коэффициент корреляции между данными биомикроскопии и ОКТ при диагностике КЗМО [15]. Однако, в отличие от биомикроскопии, ОКТ является объективным количественным методом.
Оптическая когерентная томография является золотым стандартом диагностики ДМО, обладающим высокой чувствительностью и специфичностью в отношении данной патологии. Метод основан на измерении времени задержки светового луча, отраженного от исследуемой ткани, обладает высокой разрешающей способностью (5-10 мкм) и позволяет визуализировать морфологическую структуру сетчатки. При ОКТ определяется усредненное значение толщины сетчатки в макулярной области, которое высоко показательно в сравнении разных методов лечения и динамике МО [18]. Метод позволяет выявить наличие витреоретинальных тракций, не диагностируемых при биомикроскопии. И биомикроскопия, и ОКТ позволяют выявить отслойку задней гиалоидной мембраны [15].
Флюоресцентная ангиография сетчатки используется для определения тактики лечения пациентов с ДМО [8]. Флюоресцеин в растворе вводится внутривенно с целью контрастирования крови и визуализации кровотока при фотографировании глазного дна. ФА позволяет оценить перфузию макулы и локализовать места прорыва гематоретинального барьера, где происходит истечение контраста. Согласно картине ФА ДМО классифицируется как диффузный, фокальный или кистозный МО [38]:
фокальный, мультифокальный отек — выявляются четко определенные локальные или мультифокальные области просачивания из микроаневризмы или расширенных капилляров;
диффузный отек определяется как наличие распространенного просачивания;
кистозный отек – области диффузного просачивания красителя объединяются в кистозные пространства макулы в поздней фазе ангиографии.
Возможность локализовать место истечения контраста является преимуществом метода перед ОКТ. Более того, ФА является единственным методом точного выявления микроаневризм и неоваскуляризации. Ряд исследований показал высокую корреляцию между изменениями на ФА и морфологией сетчатки при ОКТ [23]. Главным преимуществом метода перед ОКТ и стереофотографированием сетчатки является возможность выявления ишемических изменений. При помощи ангиографии можно выявить состояние капилляров сетчатки или источники экссудации из капилляров, приводящие к макулярному отеку как возможной причине потери зрения.
Недостатками являются инвазивность метода, возможность аллергических реакций, длительность исследования. Кроме того, ФА не дает конкретных данных о толщине сетчатки у пациентов с ДМО.
Использование конфокальной ретинальной томографии в диагностике ДМО возможно, но результат (индекс отека) измеряется в виртуальных единицах, что является существенным недостатком метода. Кроме того, показана низкая относительно ОКТ, ФАГ и cтереофотографирования сетчатки диагностическая ценность метода [36]. Ограничением всех перечисленных методов визуализации сетчатки является требование прозрачности оптических сред.
1.6 Современные представления о лечении ДМО
1.6.1 Клинические рекомендации
Согласно Федеральным клиническим рекомендациям Ассоциации врачей-офтальмологов, достижение хороших результатов лечения диабетической ретинопатии возможно при соблюдении комплексного подхода, направленного на:
стабилизацию уровня гликемии,
нормализацию артериального давления,
коррекцию нарушений липидного обмена,
лазеркоагуляцию сетчатки,
интравитреальное введение ингибиторов ангиогенеза,
интравитреальное введение кортикостероидов.
Нормализация уровня глюкозы крови и артериального давления являются доказанной стратегией первичной профилактики диабетической ретинопатии. Контроль гликемии и уровня артериального давления также замедляет прогрессирование уже существующей ретинопатии. Есть свидетельства, что ряд фармакологических средств могут улучшать течение ДР, включая ингибиторы АПФ [35], блокаторы рецепторов ангиотензина-II, и гиполипидемические средства группы фибратов, в частности, фенофибрат [4]. В исследованиях ACCORD-Eye (Action to Control Cardiovascular Risk Diabetes Eye) и FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) было показано, что применение фенофибрата у пациентов с диабетом II типа снижает темп прогрессирования ретинопатии [13].
Лазеркоагуляция сетчатки является общепринятым методом лечения ДМО. Для лечения диабетического макулярного отека может использоваться фокальная лазеркоагуляция или по типу «решетки». Cогласно федеральным клиническим рекомендациям ассоциации врачей-офтальмологов, наиболее эффективной стратегией, позволяющей сохранить и восстановить зрение у пациентов с макулярным отеком, затрагивающим центр макулы, являются интравитреальные инъекции ингибиторов VEGF в сочетании с немедленной или отсроченной фокальной лазерной коагуляцией [39].
В многоцентровых контролируемых двойных-слепых плацебо-контролируемых исследованиях RESTORE (Ranibizumab in Diabetic Macular Edema with Center Involvement) и RESOLVE (Ranibizumab in Patients with Visual Impairment due to Diabetic Macular Edema) изучалась безопасность и эффективность препарата ранибизумаб («Луцентис») у пациентов с ДМО. Результатом было значительное снижение толщины сетчатки и увеличение остроты зрения [4]. Ранибизумаб является антигенсвязывающим фрагментом хуманизированного моноклонального антитела к эндотелиальному фактору роста A (VEGF–A) и предотвращает взаимодействие всех изоформ VEGF–A с его рецепторами на поверхности клеток эндотелия (VEGR1 и VEGR2), что приводит к подавлению пролиферации сосудов и неоваскуляризации. На данный момент препарат является единственным из группы ингибиторов ангиогенеза, зарегистрированным на территории РФ для использования в офтальмологии. Активно изучаются возможности препаратов бевацизумаб («Авастин»), афлиберцепт, пегаптаниб («Макуген»). Данные препараты ингибируют биологическую активность VEGF, связываясь с ним. Существуют различные схемы введения ИА. Наиболее часто встречается следующая схема: 1 инъекция 1 раз в месяц в течение 3 месяцев, далее по необходимости с учетом изменения остроты зрения и толщины сетчатки в макулярной области.
Сопоставимым по эффективности с введением ИА методом лечения макулярного отёка при неэффективности лазеркоагуляции является интравитреальное введение глюкокортикостероидов (в частности, триамцинолона в дозе 4 мг) [35]. Триамцинолон уменьшает продукцию медиаторов воспаления и в некоторой степени VEGF, вызывает апоптоз лейкоцитов, увеличивает продукцию белков плотных межклеточных контактов, что приводит к уменьшению сосудистой проницаемости. Cдерживающим фактором использования глюкокортикостероидов является обширный спектр побочных эффектов при отсутствии практического преимущества в эффективности перед ИА.
1.6.2 Применение НПВС в лечении ДМО
Группа НПВС включает несколько фармакологических классов веществ, обладающих неспецифическим противовоспалительным, обезболивающим, антипиретическим эффектами. Они являются ингибиторами циклооксигеназы (ЦОГ). Циклооксигеназа является комплексом ферментов, катализирующим распад арахидоновой кислоты с образованием ряда биологически активных агентов (простагландинов, простациклинов, лейкотриенов). НПВС блокируют распад арахидоновой кислоты и в том числе синтез провоспалительных простагландинов. Различают три изоформы ЦОГ – ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3. Через ЦОГ-1 реализуется значительное количество физиологических реакций, блокированием этой изоформы обусловлено большинство побочных эффектов НПВС при системном применении. ЦОГ-2 является индуцибельной, активность данной изоформы возрастает в ходе воспаления. ЦОГ-3 локализована в клетках центральной нервной системы и играет значительную роль в развитии лихорадки. В офтальмологии применяются неселективные ингибиторы ЦОГ, блокирующие все изоформы комплекса ферментов. В офтальмологии НПВС чаще всего используются для предупреждения интраоперационного миоза, для купирования постоперационного болевого синдрома и воспалительных проявлений, в лечении аллергических конъюнктивитов и псевдофакичного кистозного МО.
При топическом применении НПВС достигается терапевтический уровень ЛС в водянистой влаге, блокируется синтез в радужной оболочке и ресничном теле простагландинов, которые вызывают вазодилятацию, нарушение гематоретинальной проницаемости, способствуют миграции лейкоцитов. Такие же терапевтические эффекты наблюдаются, но менее выражены в сетчатке и хориоидее, что позволяет предложить использование этой группы препаратов в лечении патологий сетчатки. Растущая доказательная база показывает, что НПВС целесообразно использовать в лечении ДР, МО различной этиологии и возрастной макулярной дегенерации [25].
В офтальмологии используется широкий ряд различных НПВС (табл. 2)
Таблица 2
Доступные для использования в офтальмологии НПВС*.
МНН
|
Класс
|
Режим введения
|
Индометацин 0.5%
|
Производное индолуксусной кислоты
|
3-4 раза в день
|
Кеторолак 0.5%
|
Производное пирролизинуксусной кислоты
|
3-4 раза в день
|
Бромфенак 0.09%
|
Производное фенилуксусной кислоты
|
1-2 раза в день
|
Непафенак 0.1%
|
Производное фенилуксусной кислоты
|
1-2 раза в день
|
Диклофенак 0.1%
|
Производное фенилуксусной кислоты
|
4 раза в день
|
Флурбипрофен 0.03%
|
Производное пропионовой кислоты
|
4 раза в день
|
Пранопрофен 0.1%
|
Производное пропионовой кислоты
|
3 раза в день
|
Пироксикам 0.5%
|
Производное эноловой кислоты
|
3-4 раза в день
|
*адаптированный перевод [25]
На территории Российской Федерации в офтальмологической практике зарегистрированы и рекомендованы к местному применению следующие НПВС: индометацин 0,1%, диклофенак 0,1%, непафенак 0,1%, бромфенак 0,09% и кеторолак 0,4%.
Преимуществом в данном ряду непафенака и бромфенака является высокая проницаемость через роговицу [1] и низкая кратность применения.
Непафенак является пролекарством, которое преобразуется гидралазами тканей в действующее вещество амфенак. Поскольку непафенак – незаряженная молекула, он имеет более высокую проницаемость через роговицу, чем другие НПВС. In vitro показана в 6 раз более высокая проницаемость непафенака по сравнению с диклофенаком [1, 20].
Бромфенак – 2-амино-3-(4-бромбензоил)-бензенацелитовая кислота, имеет идентичную непафенаку структуру, за исключением наличия атома брома на C4 (рис. 1). Такая модификация увеличивает проникновение бромфенака в ткани глаза, повышая его противовоспалительную активность [18]. В сравнительном исследовании на кроликах было показано, что бромфенак при топическом применении может проникать в ткани хориоидеи и сетчатки в достаточных для ингибирования ЦОГ-2 концентрациях и оказывает этот эффект при прорыве гематоретинального барьера при моделировании воспаления у кроликов. Предполагается лучший терапевтический эффект бромфенака в сравнении с диклофенаком и непафенаком при воспалительных заболеваниях хориоидеи и сетчатки [21].
Рис. 1. Химическая структура НПВС – производных фенилуксусной кислоты [Cho H., 7].
Рис. 2. Концентрация диклофенака, бромфенака и непафенака (амфенака) во внутриглазной жидкости (А) и тканях стекловидного тела и хориоидеи (B) [Kida T., 21].
Были проведены исследования с целью установить уровень НПВС в стекловидном теле после кратковременного топического применения. Исследование Heier et al. показало, что при трехдневном введении перед витреоэктомией у пациентов трех групп (кеторолак 0,4%, бромфенак 0,9%, непафенак 0,1%) уровень PgE2 в стекловидном теле существенно снизился по сравнению с плацебо только в группе пациентов, получавших кеторолак. При этом концентрации ЛС в стекловидном теле составили в группах кеторолак, бромфенак и амфенак 2,8нг/мл, 0,96 нг/мл и 2,0 нг/мл соответственно [16]. Кеторолак является более сильным ингибитором ЦОГ-1, что делает возможным преимущественное участие ЦОГ-1 в патогенезе воспаления. Показано, что бромфенак является в 3-8 раз более сильным ингибитором ЦОГ-2, чем диклофенак, кеторолак и непафенак, хотя данные требуют подтверждения в рандомизированных клинических исследованиях [1]. Таким образом, для определения специфической роли изоформ ЦОГ также требуются дальнейшие исследования.
Было проведено исследование токсического действия стероидных и нестероидных противовоспалительных средств на клеточные линии эпителия конъюнктивы и нейроэпителия сетчатки. Уровень токсичности броксинака наименее низкий в группе сравнения с диклофенаком и пранопрофеном, но в целом НПВС значительно более токсичны, чем стероидные противовоспалительные средства (бетаметазон, флуорометорон) [5].
Побочные эффекты от применения НПВС включают глазные и системные (табл.3). Показано отсутствие различий в частоте системных побочных эффектов по сравнению с плацебо при топическом применении бромфенака [7].
Табл. 3.
Типичные побочные эффекты препарата «Xibrom» (бромфенак 0.09%) в сравнении с плацебо [Cho H., 7]
Побочные эффекты
|
Бромфенак 0.09%
|
Плацебо
|
Число пациентов
|
356 (100%)
|
171 (100%)
|
Иридоциклит
|
7.0%
|
18.1%
|
Патологии чувствительности
|
6.5%
|
8.2%
|
Боль в глазу
|
4.2%
|
11.7%
|
Частичная потеря зрения
|
3.1%
|
9.4%
|
Симптомы раздражения (зуд, жжение)
|
2.5%
|
4.7%
|
Красный глаз
|
2.2%
|
7.6%
|
Гиперемия конъюнктив
|
2.2%
|
11.1%
|
Фотофобия
|
2.0%
|
11.1%
|
Показано, что применение бромфенака не влияет на чувствительность роговицы и продукцию слезной жидкости у здоровых добровольцев [34]. Напротив, у пациентов с синдромом сухого глаза бромфенак в комбинации с препаратом искусственной слезы более эффективно купировал симптоматику по сравнению с изолированным применением препарата искусственной слезы [14].
На данный момент препарат показан пациентам после экстракции катаракты для снятия послеоперационного воспаления и уменьшения боли. В ряде работ указывается на положительный эффект от применения бромфенака при синдроме Ирвина-Гасса. В исследовании N. Endo 62 пациента были случайным образом распределены по двум группам. В качестве профилактики кистозного отека макулы после факоэмульсификации катаракты с имплантацией интраокулярной линзы первой группе был назначен бромфенак, второй группе – ГКС в форме инстилляций. При применении бромфенака в сравнении со второй группой средняя толщина сетчатки была достоверно ниже спустя 4 и 6 недель после операции [11]. В исследовании K.A.Warren изучалось применение НПВС в качестве сопровождающей терапии при лечении ингибиторами ангиогенеза у пациентов с хроническим псевдофакичным кистозным отеком. Пациенты были случайным образом распределены в 5 групп: диклофенак 0,1%, кеторолак 0,4%, непафенак 0,1%, бромфенак 0,09% и плацебо. В начале эксперимента всем пациентам было выполнено ИВВИА (ранибизумаб). К 12 и 16 неделям по данным ОКТ было выявлено достоверное уменьшение средней толщины сетчатки по сравнению с плацебо в группах, получавших непафенак 0,1% и бромфенак 0,09%. Достоверное улучшение остроты зрения показано только в группе, получавшей непафенак [32].
В ходе ряда исследований был показан положительный эффект комбинации ИВВИА и бромфенака в лечении заболеваний сетчатки, таких, как влажная форма ВМД, тромбоз центральной вены сетчатки [12, 27, 33].
В исследовании Wygledowska-Promienska D. et al. было показано достоверное увеличение остроты зрения в группе пациентов, получавших бромфенак 0,09% (Yellox) в дополнение к терапии ИВВИА (бевацизумаб, «Avastin»), в сравнении с группой, получавшей изолированное лечение ИВВИА, у пациентов с влажной формой ВМД. 52 пациента были распределены по 2 группам: контрольной – получавшие лечение ИВВИА (бевацизумаб, «Avastin») и опытной – получавшие дополнительно к аналогичному режиму ИВВИА инстилляции бромфенака 0,09% («Yellox») по 2 раза в день. Инъекции назначались в следующем режиме: 1 раз в месяц в течение 3 месяцев, затем по необходимости. Срок исследования составил 12 месяцев. Исследование показало, что общее количество инъекций «по необходимости» было незначительно выше в контрольной группе (1.346±1.19) по сравнению с основной группой (0.885±0.90). Острота зрения в момент окончания исследования (12 месяцев) была статистически значимо выше в основной группе.
В аналогичном исследовании C. Flaxel изучалось применение комбинации ИВВИА (ранибизумаб, «Lucentis») и бромфенака 0,09% («Xibrom»). В исследование было включено 30 пациентов, распределенных по двум группам. Статистических различий между основной и контрольной группой в числе ИВВИА и остроте зрения выявлено не было. Однако среднее изменение средней толщины сетчатки спустя 12 месяцев от начала исследования составило -81.56 нм в основной группе, что достоверно больше, чем в контрольной группе (-42.50 нм). Количество глаз, в которых средняя толщина сетчатки снизилась на 50 нм и более, было достоверно выше в основной группе.
Данные два исследования ставили целью показать преимущества комбинации ИВВИА и бромфенака по сравнению с изолированным применением ИВВИА в группах пациентов с ВМД. Оба коллектива авторов признают, что для получения более достоверных результатов требуются дальнейшие исследования с увеличением количества вовлеченных пациентов.
Применение бромфенака достоверно снижает частоту ИВВИА (бевацизумаб) у пациентов с МО после окклюзии центральной вены сетчатки (ЦВС) [27]. В проспективное исследование были включены 48 глаз у 48 пациентов с окклюзией ЦВС. В контрольной группе лечение включало только ИВВИА (бевацизумаб, «Avastin»), в основной группе пациенты получали дополнительно инстилляции бромфенака 0,1% («Bronuck») 4 раза в день в течение всего срока наблюдения, составившего 48 недель. Дополнительные инъекции выполнялись по необходимости. Общее число инъекций в основной группе за срок наблюдения было достоверно ниже (3.8±1.1), чем в контрольной (4.8±1.2), однако статистически значимых различий в остроте зрения и толщине сетчатки между контрольной и опытной группами выявлено не было.
Существует исследование по изучению применения бромфенака в лечении воспалительного макулярного отека [2]. В проспективное исследование были включены 75 глаз у 55 пациентов. Пациенты были распределены по 3 группам: изолированное применение бромфенака, комбинация ИВВИА (ранибизумаб, «Lucentis») и бромфенака, комбинация ИВВГКС (триамцинолона ацетонид) и бромфенака. Основным изучаемым параметром являлась острота зрения, срок наблюдения составил 3 месяца. В первой группе не выявлено статистически значимого увеличения остроты зрения или уменьшения средней толщины сетчатки, в то время как во второй и третьей группах такие изменения были достоверными. В группе изолированного применения бромфенака 50% пациентам (17 глаз из 34) было показано повторное ИВВИА ранее срока окончания исследования (3 месяца). Среднее уменьшение толщины сетчатки в данной группе составило 5.06 мкм спустя 1 месяц от назначения препарата. Среднее увеличение остроты зрения также было незначительным (0.01±0.11). В группах комбинированного лечения отмечалось значительное уменьшение средней толщины сетчатки, достигшее наибольшего значения спустя 1 месяц после начала терапии. Таким образом, изолированное применение бромфенака было признано неэффективным в случае воспалительного макулярного отека, но препарат может быть эффективен в совместном применении с ИВВИА и ИВВГКС.
Данных литературы о применении бромфенака в лечении ДМО нами найдено не было.
|
