Учебное пособие к практическим занятиям для обучающихся по основной образовательной программе
Скачать 1.56 Mb.
|
| Практическая работа №7 Рецепторный аппарат КЛЕТКИ Цель: Изучить типы и характер циторецепторов, клеточных сигнальных систем и механизмов передачи информации. Задание:
Рецепторно-эффекторные комплексы в регуляции жизнедеятельности клеток и тканей Все акты жизнедеятельности животных организмов осуществляются в рамках рефлекторных цепей, непременными атрибутами которых от организменного до клеточного и макромолекулярного уровней являются рецепторное, эффекторное и сопрягающее звенья. На уровне организма функцию сопряжения рецепторных и эффекторных органов выполняет нервная система, на клеточном и субклеточном уровнях информация от рецептивных звеньев передается к эффекторным разными путями: контактно, диффузно, электрически по клеточным и внутриклеточным мембранам, с помощью белковых молекул и др. Такое сопряжение по аналогии с нервным можно назвать «нейроидным», а всю систему выработки пострецепторных сигналов, проведения их до рабочих органелл и макромолекул – рецепторно-нейроидно-эффекторной системой. Процесс опознания и связывания управляющего сигнала, или лиганда (от лат. ligare – связывать), его обработки и трансформации в пострецепторный управляющий сигнал является функцией первого звена клеточной рефлекторной цепи – особым образом устроенного рецепторного белка, называемого клеточным рецептором. Первичными сигналами могут быть химические молекулы, кванты света, звуковые волны, механические раздражения и др. С помощью рецепторов осуществляется информативная связь клеток друг с другом, воспринимаются сигналы о состоянии тканевого гомеостаза, опосредуются команды из нервной системы, регулируются процессы морфогенеза, физиологической и репаративной регенерации. Первое определение термина рецептор было дано Эрлихом по отношению к лекарственным веществам: рецептор – участок клетки, селективно связывающий лекарственное вещество и опосредующий реализацию его фармакологического эффекта. В свете современных данных, рецепторы представляют собою высокомолекулярные конформационно-подвижные белковые и нуклеиновые трехмерные структуры. Для каждой молекулы лиганда существует комплементарный субучасток на макромолекуле-рецепторе. Этот субучасток представляет собою функциональную часть рецептора, способную взаимодействовать с лигандом, остальная же конформационно-подвижная часть является основой для собственно рецепторной части и одновременно трансформатором первичного сигнала в конформационный сигнал, предназначенный для последующей передачи на управляемый рецептором эффектор. Известны два типа рецепторов, различающихся по своей локализации – экзорецепторы и эндорецепторы. Экзорецепторы связаны с плазматической мембраной. Они могут находиться на ней, быть интегрированными в нее, т.е. пронизывать мембрану насквозь, прикрепляться к внутренней ее стороне. Если лиганды представляют собою гидрофильные молекулы, то связывающие участки рецептора обращены к окружающей среде (такими лигандами являются практически все нейромедиаторы, полипептидные гормоны, гистогормоны, простагландины и др.). Если лиганды являются гидрофобными соединениями (например, стероидные и тиреоидные гормоны), то связывающие участки рецепторов могут находиться в гидрофобной области или на внутренней стороне мембраны. Эндорецепторы локализованы внутри клеток. Лиганды этих рецепторов обладают способностью проникать сквозь биомембраны за счет своих гидрофобных свойств путем пассивной диффузии или вследствие функционирования специальных систем переноса (например, пиноцитоза или эндоцитоза), часто с участием рецепторов плазматических мембран. Структура и функции внутриклеточных рецепторов менее изучены, чем рецепторов плазматических мембран, поскольку их труднее выделить, не изменив при этом нативную их форму. Хорошо известно присутствие энодрецепторов для различных лигандов на рибосомах, в ядре (к гормонам), микросомах, в саркоплазматическом ретикулуме, эндоплазматической сети и др. Роль нуклеиновых кислот в рецепции физиологически активных веществ подтверждается известными фактами их участи в специфическом ввязывании гидрофобных молекул, проникающих через мембраны (стероидные и тиреоидные гормоны). Несмотря на интенсивность исследований, вопрос о морфобиохимической организации рецепторно-эффекторных комплексов еще далек от своего разрешения. Тем не менее, наметились принципы их устройства и функционирования. Первичная информация в виде нейромедиаторов, гормонов и других лигандов сначала поступает на поверхностную часть клетки. Одни лиганды, как, например, нейромедиаторы, в клетку не проникают. Под их влиянием сопряженные с рецепторами, в клетку не проникают. Под их влиянием сопряженные с рецепторам эффекторные звенья трансформируют первичные сигналы во вторичные сигналы (вторичные мессенджеры), которые затем проводятся тем или иным способом к внутриклеточным эффекторам. Другие лиганды, как, например, гормоны (белково-пептидные, стероидные), связываются с соответствующими цитоплазматические либо ядерные эндорецепторы. Не исключен и диффузный путь поступления первичного (гидрофобного) лиганда в клетку. Исполнительными элементами клеточных экзорецепторно-эффекторных комплексов являются ионные каналы и ферментные молекулы. Соответственно можно разделить группу рецепторно-эффекторных комплексов на две большие подгруппы – рецепторно-канальные и рецепторно-ферментные.
Таблица 8 Типы рецепторного аппарата клетки
Рецепторно-канальные комплексы По конструкции различают два типа рецепторно-канальных комплексов. В одних случаях (тип I) рецепторы жестко сцеплены со своими эффекторами и сопряжение между ними осуществляется контактным способом. В других случаях (тип II) рецепторы отделены от своих эффекторов и сочленяются с ними с помощью оформленных сопрягающих элементов. Рецепторно-канальные комплексы обеспечивают проведение ионов из внеклеточной среды во внутриклеточную. Непосредственными исполнителями проведения ионов являются так называемые транспортные трансмембранные (интегральные) белки, конформационные структуры которых формируют внутренний канал, способный открываться или закрываться в результате конформационных изменений, индуцированных активированным рецептором. Рецепторно-канальные комплексы типа I Как показано на рисунке 16, в комплексе типа I рецепторное звено встроено в эффекторное звено – стенку белкового канала. Вместе они образуют рецептор-канал, в котором функцию сопрягающего звена выполняет непосредственный контакт, что обеспечивает быстроту физиологического ответа на действие лиганда.
Известны четыре вида рецептор-каналов: никотиновый холинорецептор (Н-холинорецептор), гамма-аминомасляный, глутаматный и глициновый. В качестве примера рассмотрим два из них: Н-холиновый и глутаматный.
К одному и тому же нейромедиатору ацетилхолину существует два типа рецепторов, один из которых возбуждается никотином (Н-холинорецепторы), другой – мускарином (М-холинорецепторы). Н-холинорецептор является составной частью быстродействующего рецептор-канала (Рис.17). М-холинорецепторы управляют своими эффектор-каналами посредством специализированных белков, что значительно снижает быстродействие. Н-холинорецептор имеет грибовидную форму. Он пронизывает клеточную мембрану насквозь, выступая концами за наружную и внутреннюю ее стороны. Сверху молекула Н-холинорецептора имеет вид неправильной по форме розетки из пяти субъединиц, расположенных вокруг центрального электронно-плотного образования, ограничивающего ионный канал. В Н-холиновом рецептор-канале выделяют два функционально различных компонента – узнающий центр и ионный канал. Узнающий центр – участки альфа-субъединиц, выступающие над поверхностью клеточной мембраны и обладающие способностью к опознанию и связыванию молекул ацетилхолина. Эти участки и составляют собственно Н-холинорецептор. Молекулярный по своей организации рецептор встроен в стенку исполнительной части - канального белка, так что в целом все образование представляет собою рецепторно-эффекторный комплекс, предназначенный для генерирования потенциала действия в плазмолемме. Н-холинорецепторный комплекс является первым звеном Н-холинореактивной системы более высокого уровня, осуществляющей функцию сокращения поперечнополосатой мышцы.
В фармакологии и нейротоксикологии известно большое число химиопрепаратов, которые специфически взаимодействуют с рецепторными участками, ионными каналами, а также с отдельными звеньями на пути дальнейшего прохождения сигналов к эффекторам, обеспечивающим конечные биохимические и физиологические ответы клетки. Такие вещества используются для изучения холинореактивных и других систем, а также в лечебных целях.
Ряд аминокислот (глутаминовая, аспарагиновая, гамма-аминомасляная, тауриновая и др.), кроме энергетических, выполняют еще и медиаторные функции, оказывая на клетки-мишени возбуждающие и тормозные действия. Глутамат (анион глутаминовой кислоты) является одним из основных возбуждающих нейропередатчиков в нервной системе. Наибольшее количество глутаматных рецепторов находится в коре больших полушарий, гиппокампе, полосатом теле, среднем мозге и в гипоталамусе. Глутаматный рецептор-канал состоит из четырех белковых субъединиц, образующих эллипсоидной формы комплекс с центрально расположенным воронкообразным каналом для селективного пропуска ионов натрия, калия, хлора, кальция (Рис.18). Вполне вероятно, что природа ионов, проходящих через канал, определяется типом нейронов и их функциональной специализацией. Рецепторный участок встроен в одну из субъединиц. В отличие от Н-хлоинорецепторов, стабильно закрепленных в клеточной мембране, белковые субъединицы глутаматных рецептор-каналов в отсутствие лигандов находятся в диссоциированном состоянии и свободно плавают внутри мембраны или на ее поверхности. При поступлении глутамата субъединицы, по-видимому, ассоциируются, образуя рецептор-канал, причем непосредственно над предсуществующим трансмембранным ионным каналом, выступая над ним в виде пристройки и стимулируя его раскрытие. Следует подчеркнуть, что строгих доказательств в пользу вышеупомянутых событий в литературе еще нет. Появляются сведения о том, что имеются разные типы глутаматных рецепторов: быстродействующие (тип I) и медленнодействующие (тип II).
Описанный выше рецептор-канал является быстродействующим. Медленнодействующие глутаматные рецепторы участвуют в реализации химического сигнала через систему внутриклеточных посредников: циклических нуклеотидов и ионов кальция, однако соотношение их с быстродействующими и преимущественные места расположения еще не ясны. Механизм действия глутамата в системе головного мозга заключается в индукции состояния возбуждения нейронов и их ансамблей. Связывание глутамата с рецептор-каналом вызывает в постсинаптической мембране волну возбуждения, которая распространяется по всему нейрону и по синапсам перекидывается на соседние нейроны. Глутаматные рецепторы широко представлены в структурах головного мозга, ответственных за проявление высших психических и двигательных функций. Ряд нервно-психических заболеваний, таких, как хорея Гентингтона, шизофрения, эпилепсия, связаны с количественными и качественными изменениями глутаматергических систем. Рецепторно-канальные комплексы типа II В РКК типа II рецепторы отделены от своих эффекторов и сочленяются с ними с помощью оформленных сопрягающих элементов (Рис.19). Сингнал проходит медленно. Рассмотрим: - Мускариновые рецепторы; - Альфа1-адренорецепторы
(М-холинорецепторы) обнаруживаются в гладкой мышечной ткани, сердечной мышечной ткани, секреторных клетках вегетативных ганглиях, в клетках каротидного синуса, горизонтальных клетках сетчатки, в нервных образования ЦНС – базальном ядре, хвостатом ядре, черной субстанции, пирамидный нейронах, гиппокампе, обонятельной луковице. Возбуждение М-холинорецепторов вызывает такие эффекты, как сужение зрачка, сокращение гладких мышц, иннервируемых парасимпатическими волокнами, стимуляцию секреции слюнных и желудочных желез, комплексное изменение функций сердечно-сосудистой системы и др. собственно М-холинорецептор представляет собою трансмембранное образование. Схема работы комплекса «М-холинорецептор – G-белок – ионный канал» показана на рисунке, в данном случае ацетилхолин, взаимодействуя с рецептором, переводит его из неактивного состояния в активное. Это состояние передается сопрягающему G-белку и далее к эффектору, то есть кальциевому каналу. Канал открывается, ионы кальция устремляются в клетку и, как вторичный мессенджер, запускают в действие зависимые от него внутриклеточные процессы: сокращение мышечных волокон, активирование гуанилатциклазы к синтезу цГМФ, фосфорилирование некоторых белков, включая и сам М-холинорецептор, высвобождение секретов из железистых клеток и др. Исследования, проводимые по изучению М-холинорецепторов при ряде заболеваний, указывают на связь некоторых нарушений жизненных отправлений человека с качественными и количественными отклонениями рецепторных характеристик. Так, при болезни Гентингтона количество М-холинорецепторов в полосатом теле головного мозга в два раза ниже нормы; при болезни Альцгеймера в гиппокампе число их понижено на 40%.
Существуют два типа адренергических рецепторов – альфа- и бета-рецепторы. Альфа-рецепторы опосредуют, в основном, возбуждение функции (сужение сосудов, сокращение гладких мышц матки, мочевого пузыря, сфинктера зрачка) и в ряде случаев ингибирование функции (расслабление мускулатуры кишечника). Рецепторы альфа-типа в свою очередь подразделяет на два подкласса – альфа1- и альфа2-адренорецепторы. Альфа1-адренорецепторы, связанные в своей функции с работой ионных каналов, будут рассмотрены в этом разделе. Альфа2- и бета-адренорецепторы в качестве исполнительного звена имеют ферментные молекулы и будут рассмотрены в следующем разделе. Альфа1-адренорецепторы располагаются повсеместно в организме на постсинаптических мембранах. Рецепторы этого типа обнаружены в гладких миоцитах сосудов и других органов, в кардиомиоцитах, в гепатоцитах, экзокриноцитах, клетках ЦНС, эпителиоцитах кишки и др. Принципиальная схема структуры альфа1-адренорецепторных комплексов в клетках разных тканей имеет некоторые различия. Почти во всех тканях стимуляция альфа1-адренорецепторов сопровождается повышением внутриклеточной концентрации Ca2+. В этом случае рецепторное звено сопряжено с кальциевым каналом. В ЦНС стимуляция тех же рецепторов сопровождается изменением внутриклеточного уровня вторичного мессенджера цАМФ, выработка которого связана с деятельностью фермента аденилатциклазы как эффектора. Таким образом, в отношении подгруппы альфа1-адренорецепторов можно полагать, что в большинстве тканей они представлены рецепторно-канальными комплексами, в ЦНС – рецепторно-ферментными. Рецепторно-ферментные комплексы Структурно они состоят из собственно рецепторных молекул, сопрягающих белков и ферментных молекул в качестве эффекторов (рис.20). Рецепторы представляют собой интегральные белки. Сопряжение рецептора с эффектором осуществляется с помощью G-белков. Различают стимулирующие и ингибирующие сопрягающие белки (соответственно Gs- и Gi-белки). В качестве эффекторных молекул служат ферменты аденилатциклаза и гуанилатциклаза, являющиеся интегральными белками. Они катализируют реакции образования цАМФ и цГМФ из АТФ и ГТФ. Тот и другой являются вторичными мессенджерами. С аденилатциклазой работают моноаминергические рецепторы (адрен-, норадрен- и дофаминергические), опиатные, инсулиновые часть М-холинергических, серотониновые, энкефалиновые, Г2-гистаминовые и др. С гуанилатциклазой связана большая часть М-холинорецепторов, альфа-норадреналиновые, Г2-гистаминовые и другие рецепторы. В качестве конкретных примеров возьмем два вида адренорецепторов, в одном из которых сопрягающий белок выполняет ингибирующую роль, в другом – стимулирующую.
Характерной особенностью альфа2-адренорецеторов является их способность в активированном состоянии ингибировать синтез цАМФ, т.е. рецепторная молекула взаимодействует со своим эффектором аденилатциклазой через ингибиторный G1-белок. В общем виде представляется следующим образом. Потенциал действия распространяется по нейрону, достигает нервного окончания и открывает кальциевые каналы в пресинаптической мембране. Ионы кальция стимулируют выброс нейромедиатора в синаптическую щель. Из синаптической щели молекулы лиганда устремляются к альфа2-адренорецепторам в пре- и постсинаптических мембранах. В постсинаптической мембране лиганд соединяется с рецептором и вызывает конформационное изменение, влекущее его к соединению с Gi-белком. Последний активируется и соединяется с аденилатциклазой. В комплексе «лиганд-рецептор-Gi-белок-аденилатциклаза» синтез вторичного мессенджера цАМФ снижается. Снижение концентрации цАМФ опосредует физиологический эффект в клетках щитовидной железы, в корковом веществе почек, околоушной железе, в клетках островков поджелудочной железы и др. Лиганд из синаптической щели поступает и на альфа2-андренорецепторы пресинаптической мембраны. Активация рецептора через вторичный посредник цАМФ приводит к ингибированию в нервном окончании секреции нейромедиаторов.
В основном опосредуют угнетение функции (расширение сосудов, релаксация гладких мышц матки и бронхов) и в ряде случаев ее возбуждение (стимуляция миокарда). Они локализуются преимущественно в постсинаптических мембранах, но обнаруживаются в пресинаптических участках нервных окончаний. Бета-адренорецепторы подразделяются на два подтипа. Рецептора бета1-подтипа примерно одинаково чувствительны к адреналину и норадреналину. Они, главным образом, присутствуют в сердце, жировой ткани, сосудах и в головном мозге. Бета1-адренорецепторы входят в состав синапсов и реагируют в основном на нормадреналин. Бета2-адренорецепторы имеют большее сродство к адреналину, чем к норадреналину. Они обнаружены в легких, печени, исчерченных и неисчерченных мышцах различных органов. Бета2-адренорецепторы располагаются внесинаптически и реагируют, в первую очередь, на катехоламины микроциркуляторного русла. По морфобиохимической организации бета-андренорецепторы относятся к аденилатциклазной группе, т.к. имеют аденилатциклазу в качестве эффектора. Детали строения и механизм опосредования физиологического ответа изложены выше при описании общей характеристики групп. Механизмы работы бета-адренорецепторов в отличие от альфа2-адренорецепторов сводятся к активации аденилатциклазы в ответ на действие адреналина или норадреналина и к синтезу цАМФ. Те или иные нарушения любого из звеньев клеточного адренорецепторного комплекса, будь то альфа- или бета-комплексы, могут явиться причиной заболеваний. Аутоантитела к альфа2-адренорецепторам вызывают у пациентов аллергический ринит и астму. Для некоторых заболеваний выяснены места нарушений в адренорецепторах. Мишенью действия ряда бактериальных экзотоксинов являются стимуляторные G2-белки сопряжения. Токсин холеры, специфически соединяясь с такими белками, поддерживает постоянную активность аденилатциклазы и выработку избыточной цАМФ. Токсин коклюша не влияет на стимуляторные сопряжения, но тормозит действие ингибиторных белков. Известны и другие заболевания, связанные с врожденной или приобретенной недостаточностью тех или иных классов адренорецепторов. Транспортные трансмембранные рецепторные комплексы Нейромедиаторы в клетку не проникают. Действуя на поверхностные рецепторы, они включают механизмы, обеспечивающие выработку вторичных сигналов (мессенджеров) для запуска в действие внутриклеточных реагирующих структур, сами же высвобождаются из связи с рецепторами и подвергаются разрушению, либо обратному захвату нервным окончанием и реутилизации в нем (Рис.21). Ряд веществ, выполняющих информативную функцию (белково-пептидные, стероидные, тиреоидные и другие гормоны), должны транспортироваться внутрь клетки, так как они проявляют свою лигандную функцию для соответствующих внутриклеточных (цитоплазматических и ядерных) рецепторных комплексов в нативном состоянии. Имеется достаточно большое число веществ, не несущих информативной нагрузки, но используемых клеткой в качестве энергетического и пластического материалов. Рецепторно-опосредованный перенос химических веществ внутрь клетки получил название интернализации. Суть его заключается в следующем. Клеточная мембрана содержит углубления (ямки), покрытые со стороны цитоплазмы клатрином – белком, фиксирующим рецепторы в мембране. В ямку, двигаясь по мембране, попадают экзорецепторы. При поступлении лиганда (информативные или неинформативные молекулы) на рецепторно-эффекторные комплексы в последних вырабатываются вторичные лиганды, точкой действия которых являются протеинкиназы: цАМФ активирует А-киназу, цГМФ – G-киназу, диацилглицерин – С-киназу, Са2+ - кальмодулинзависимую киназу. Протеинкиназы катализируют перенос фосфатных групп от молекул АТФ к молекулам белка, в том числе рецепторным. Следствием фосфорилирования последних является индукция погружения рецепторов в клетку. При этом возможны два варианта. В одних случаях лиганд, связываясь со своим рецептором, вызывает фосфорилирование других рецепторных белков, нагруженных тем или иным веществом, и индуцирует их быструю интернализацию. В других случаях лиганд вызывает интернализацию своего собственного рецептора (рецепторы инсулина и ряд факторов роста) – лиганд погружается в клетку вместе со своим рецептором.
Транспортные трансмембранные рецепторы воспринимают такие лиганды, как липопротеины низкой плотности, кликопротеины, фибрин, кобаламин и др. Характерной особенностью этих рецепторов является циркуляторное движение с поверхности вглубь клетки и обратно. Наиболее изучены в настоящее время рецепторы липопротеинов низкой плотности, которые мы рассмотрим в качестве примера интернализации в клетку неинформативных лигандов. Рецепторы липопротеинов низкой плотности имеют непосредственное отношение к обмену холестерина, который синтезируется в печени и поступает в плазму крови. В клетку он транспортируется с помощью липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), также находящихся в плазме крови. Холестерин (х) соединяется с ЛПНП, в результате чего последний активируется и становится способным к взаимодействию с рецепторами ЛПНП, располагающимися в плазматической мембране. Аминокислотная, последовательность рецепторного белка расшифрована, но еще нет сведений о его пространственной организации, как это сделано в отношение Н-холинорецепторов. Можно предполагать, что эти рецепторы представляют собою комплексы, подобные разобранным ранее, которые в ответ на действие ЛПНП синтезируют из АТФ циклические нуклеотиды. Последние (как вторичные мессенджеры) включают механизм интернализации. Окаймленная клатрином ямка с холестерин-ЛПНП-рецепторными комплексами погружается внутрь цитоплазмы. В цитоплазме холестерин-ЛПНП-рецепторный комплекс распадается на рецептор и холестерин-ЛПНП. Рецептор возвращается в плазмолемму, холестерин-ЛПНП поступает в лизосому, где расщепляется на холестерин и ЛПНП. Холестерин встраивается в мембрану как составной ее элемент, ЛПНП возвращается в плазму крови для захвата новой порции холестерина. Нарушение обмена холестерина лежит в основе патогенеза ряда тяжелых заболеваний, таких, как болезнь Нимана-Пика, ишемическая болезнь сердца и атеросклероз.
Рецептор инсулинового рецепторно-эффекторного комплекса представляет собой интегральный белок, состоящий из двух альфа- и двух бета-субъединиц (Рис.22).
Рецептивный участок располагается на альфа-субъединице. Эффекторным звеном служить аденилатциклаза. Рецептор сопряжен с эффектором с помощью G-белка (участок бета-субъединицы), оказывающим, в отличие от других белково-пептидных гормонов, ингибирующее влияние на аденилатциклазу. При связывании инсулина с плазмолеммальными рецепторам PI происходят двоякого рода события: во-первых, активация инсулиновых рецепторно-эффекторных комплексов и, как следствие, поступление в клетку пластических, энергетических и других веществ; во-вторых, индукция феномена фосфорилирования самого инсулинового рецептора, молекула которого обладает протеинкиназной активностью, и, как следствие, интернализация всего инсулин-рецепторного комплекса. Пока неизвестно, один и тот же плазмолемальный рецепторный комплекс опосредует акты интернализации и транспорта метаболитов в клетку или имеются разные рецепторно-эффекторные комплексы, как в случае с холинергическими рецепторами. В цитоплазме лиганд-рецепторный комплекс разъединяется. Рецептор PI возвращается в мембрану, а инсулин поступает либо на конечный цитоплазматический рецептор PII, либо на промежуточный цитоплазматический рецептор PIII и далее на конечный ядерный рецептор PIV, расположенный в хромосоме. Ядерные рецепторы, как правило, регулируют процессы транскрипции, то есть в конечном итоге управляют белковыми синтезами. Высказывается мнение, что раскрытием транспортных каналов сначала обеспечивается поступление в клетку энергетических и пластических материалов, которые потом будут необходимы для синтетических процессов после присоединения молекул инсулина к своим конечным рецепторам PIV. Рецепторы гормонов, как и другие мембранные белки, подвергаются непрерывному обмену: функционально отработанные белки деградируют, вновь синтезированные встраиваются в мембрану. В клетках существует механизм регулирования скорости деградации и синтеза рецепторных белков, что создает оптимальный уровень рецепторов на плазматической мембране клеток и внутри них, так что тем самым обеспечивается необходимая для клетки чувствительность к гормональному сигналу. Знание механизмов регуляции, как числа рецепторов, так и сопряжения их с эффекторами, имеет большее значение для практической медицины. Так, у тучных людей отмечается резистентность к инсулину. У них при стабильности метаболизма биологически активного инсулина наблюдается уменьшение его связывания, обусловленное снижением концентрации рецепторов к инсулину. Причиной резистентности к инсулину может быть наличие специфических антител к инсулиновым рецепторам, которые значительно уменьшают связывание инсулина с рецепторами. Антитела к инсулиновым рецепторам были обнаружены у пациентов с резистентными формами диабета.
На третьем (внутриядерном) этапе продвижения лиганд вместе с цитоплазматическим прогестероновым рецептором проникает в ядро и направляется к ядерному рецептору, расположенному в хромосоме. Участки хроматина, специфически связывающие комплексы стероидов с их цитозольными рецепторами, называют еще акцепторами. В качестве ядерного рецептора можно считать специфическую лиганд-чувствительную последовательность ДНК, активирующим ген-мишень. Гормон-рецепторные комплексы в ядре обнаруживаются в конденсированном гетерохроматине, в цитоплазме – в гранулярной эндоплазматической сети. Цитоплазматический прогестерон-рецепторный комплекс своим ДНК-связывающим участком прикрепляется к прогестерон-чувствительной последовательности ДНК и через промотор включает в действие эффекторный участок ДНК, т.е. структурный ген.
Механизмы переноса информации к эффекторным структурам, заключенные в молекулах рассматриваемого семейства лигандов, сложны и многозвенны. Нарушение работы любого из звеньев способно приводить к искажению физиологического ответа на гормональный сигнал. Так, например, отсутствие гормонов щитовидной железы в период развития организма приводит к нарушению созревания мозга, проявляющемуся в форме выраженного слабоумия (кретинизма), у взрослых – к синдрому микседемы. Имеются сведения, что при развитии рака эндометрия у женщин важную роль играет длительная эстрогенизация, которая возникает при функциональных и органических изменениях в яичниках, нарушениях метаболизма стероидов, неадекватной гормонотерапии, изменении спектра секретируемых гормонов. Вопрос о нарушениях работы рецептора и рецепторных механизмов, опосредующих управляющее влияние данной группы лигандов на внутриклеточные органеллы-мишени, подробно рассматриваются во многих эндокринологических работах. Таким образом, жизнедеятельность клетки регулируется с помощью клеточных рецепторно-эффекторных комплексов, состоящих из собственно рецептора, эффектора и сопрягающего их элемента. Рецепторное звено воспринимает первичный информационный сигнал и формирует собственный пострецепторный сигнал, предназначенный для специфического прохождения по остальным звеньям комплекса. Сопрягающее звено воспринимает пострецепторный сигнал передает его на исполнительную структуру – эффектор. В качестве эффектора выступают ионные каналы, ферментные молекулы, каналы для метаболитов. Первые для образования формируют вторичные информационные молекулы (Са2+, цАМФ и др.), предназначенные для введения в действие внутриклеточных органелл, обеспечивающих физиологический ответ клетки. |
Похожие:
 | Учебное пособие предназначено для подготовки студентов к лабораторно-практическим занятиям и включает название темы, цель занятия,... | | Учебное пособие разработано кандидатом технических наук, доцентом кафедры общей и неорганической химии И. В. Рыбальченко |
| Учебное пособие предназначено для подготовки студентов экономико-управленческих специальностей по программе группового проектного... |  | Методическая разработка предназначена для обучающихся специальных дисциплин к практическим занятиям по мдк. 04. 01 «Теория и практика... |
| Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования | | Учебное пособие в первую очередь предназначено для слушателей яхтенных школ вфпс, обучающихся по программе подготовки "Оператор vhf... |
| Учебное пособие предназначено для студентов неюридических специальностей для подготовки к семинарским занятиям по дисциплине «Правоведение».... | | Представлены методические указания к практическим занятиям по учебной практике, образцы документов для выполнения практических заданий,... |
| Учебное пособие предназначено для студентов, обучающихся по экономическим и другим специальностям, преподавателей, бухгалтеров, руководителей... | | Учебное пособие предназначено для студентов, обучающихся по экономическим и другим специальностям, преподавателей, бухгалтеров, руководителей... |