Здравоохранения и социального развития российской федерации п

2 ОХРАНА МАТЕРИНСТВА И ДЕТСТВА MOTHER AND CHILDHOOD PROTECTION 1327 Дегтярева+ УДК: 616.12-053.31:615.27 © Е.А. Дегтярева, М.Г. Романцов, О.И. Жданова, А.А. Михеева, А.А. Авакян, 2010 Цитофлавин как средство коррекции постгипоксических повреждений миокарда у новорожденных детей Е.А.Дегтярева1, М.Г. Романцов2, О.И. Жданова1, А.А. Михеева3, А.А.Авакян3 1Российский Университет Дружбы Народов, Москва, Россия 2Научно-технологическая фармацевтическая фирма «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург, Россия 3Российский Государственный Медицинский Университет, Москва, Россия Дегтярева Е.А.1, Романцов М.Г.2, Жданова О.И.1, Михеева А.А.3, Авакян А.А.3 Цитофлавин как средство коррекции постгипоксических повреждений миокарда у новорожденных детей // Профилактическая и клиническая медицина. – 2010. - № 2 (35). – С. 1 Российский Университет Дружбы Народов (РУДН), Россия, 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6. 2 Научно-технологическая фармацевтическая фирма «ПОЛИСАН», Россия, 191119, Санкт-Петербург, Лиговский пр., д.112, тел.: 8(812)110-82-25,112-13-79, е-mail: sales@polysan.ru, НТФФ «ПОЛИСАН» www.polysan.ru 3 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Российский Государственный Медицинский Университет Росздрава (ГОУВПО РГМУ), Россия, 117997, Москва, ул. Островетянова, д. 1, тел. 8(495)434-03-29, е-mail: rsmu@rsmu.ru Резюме: У 30 новорожденных детей с постгипоксическим повреждением миокарда, на фоне церебральной ишемии I-II степени установлено, что включение инфузий Цитофлавина в комплексное лечение, наряду с улучшением общего состояния, сопровождалось более быстрой, по сравнению с детьми контрольной группы, положительной динамикой насосной и сократительной функции миокарда, ликвидацией гипоксии и электрической нестабильности миокарда, а также энергетического дефицита, изменений реполяризации, не только в первые 5 дней терапии в стационаре, но и при катамнестическом наблюдении за детьми с 1 до 6 месяцев жизни. Ключевые слова: цитофлавин; ишемия-гипоксия; новорожденные дети; миокард. Повреждение миокарда гипоксического генеза у новорожденных описывается как синдром дезадаптации сердечно-сосудистой системы, транзиторная ишемия миокарда, постгипоксическая дистрофия миокарда, постгипоксическая цереброваскулярная кардиопатия, цереброкардиальный синдром, проявляясь транзиторной депрессией сократимости, увеличением размеров сердца, явлениями сердечной недостаточности, повышением специфических ферментов миокардиального повреждения [4, 7, 9, 10, 11]. Гипоксические изменения у новорожденных, морфологический субстрат изменений идентичен коронарной патологии взрослых, а дифференциальная диагностика постгипоксических повреждений миокарда у новорожденных чрезвычайно сложна, что связано с особенностями строения миокарда новорожденных (относительное уменьшение количества миофибрилл со снижением функций кальциевых каналов; уменьшение количества митохондрий и угнетение активности ферментов митохондрий, участвующих в метаболизме свободных жирных кислот; увеличение объема стромы сердца и низкое содержание эластических волокон), которые являются предпосылками быстрого развития дезадаптивного ремоделирования сердца, что сопровождается быстрой декомпенсацией кровообращения, инициацией системного и миокардиального синтеза провоспалительных цитокинов с кардиодепрессивными эффектами [5, 6]. Механизм кардиодепрессивного эффекта обеспечивается угнетением фосфорилирования тропонина I, подавлением поступления и транспорта ионов кальция; ингибированием пируват–дегидрогеназы - ключевого фермента взаимодействия жирового и белкового обменов, дефицитом синтеза аденозинтрифосфата (АТФ) и развитием энергетической недостаточности кардиомиоцитов, снижением их сократимости, активацией NO–синтетазы, повышающей уровень эндогенного внутриклеточного оксида азота с последующим апоптозом кардиомиоцитов [12, 13]. Оптимизация терапии постгипоксических повреждений миокарда в неонатальном периоде диктует необходимость включения в терапию лекарственных средств с антигипоксическими и антиоксидантными свойствами, роль которых в цитопротекции и антиоксидантной защите, торможении процессов апоптоза установлена, а механизм постгипоксического повреждения миокарда идентичен инфекционным, дисметаболическим, стресс-индуцированным нарушениям и инициирован прямыми и опосредованными цитотоксическими воздействиями [1, 2, 3]. Нами завершено проведение под руководством академика Российской Академии Медицинских Наук (РАМН) Н.Н. Володина многоцентрового рандомизированного исследования (разрешение Росздравнадзора №73 от 20 февраля 2007 г.) оценки безопасности и эффективности препарата цитофлавин у новорожденных с гипоксически-ишемическим поражением центральной нервной системы (ЦНС) различной степени тяжести. В детской инфекционной клинической больнице (ДИКБ) №6 г. Москвы на кафедре детских болезней РУДН проведено изучение состояния сердечно-сосудистой системы на фоне терапии с учетом документированной роли сукцинатсодержащих препаратов в цитопротекции и антиоксидантной защите. Интерес к препарату диктовался ролью гипоксии в инициации каскада патологических процессов, обеспечивающих развитие энергетического дефицита кардиомиоцитов. Цель исследования. Изучение кардиопротективного эффекта препарата цитофлавин у новорожденных детей с церебральной гипоксией-ишемией I-II степени, не нуждавшихся в проведении искусственной вентиляции легких (ИВЛ) в остром периоде постнатальной адаптации в первые 5 дней пребывания в стационаре на втором этапе выхаживания. Материал и методы исследования. Под наблюдением находилось 60 новорожденных недоношенных детей со сроками гестации 28-36 недель, с диагнозом при рождении «церебральная ишемия I-II степени», оценкой по шкале Апгар от 5 до 8 на 1-й минуте и не менее 7 баллов на 5-й минуте, т.е. без показания для кардио-респираторной реанимации. При поступлении на II этап выхаживания (3-5-е сутки жизни) из различных родильных домов г. Москвы дети рандомизированно, с использованием «метода конвертов», разделены на две группы с целью оценки кардиоцитопротективного эффекта цитофлавина (табл. 1). Таблица 1 Характеристика наблюдаемых детей с церебральной ишемией Показатели Основная группа, n = 30 Группа сравнения, n = 30 Соотношение мальчики/девочки 14/16 13/17 Гестационный возраст 35,10±1,9нед. 35,11±1,3нед. Масса тела при рождении 2325,33±329,48г 2254,11±282,38г Рост при рождении 44,97±2,46 см 45,54±1,97см Оценка по шкале Апгар на 1-й минуте 6,81±0,62 баллов 6,46±0,74 баллов Оценка по шкале Апгар на 5-й минуте, баллы 7,41±0,50 7,36±0,68 Тяжелое состояние при поступлении 12 (40%) 9 (30%) Синдром возбуждения как ведущий неврологический диагноз 19(63,3%) 15 (50%) НСГ-признаки церебральной ишемии 30 (100%) 30 (100%) Омфалит 16 (53,3%) 10 (33,3%) Флебит пупочной вены 6 (20%) 4 (13,3%) Конъюнктивит 2 (6,6%) 3 (10%) Примечание: р > 0,05 (по Стьюденту, χ2). Оценивался электролитный баланс, данные электро-энцефалографии (ЭЭГ) и нейросонографии, состояние сердечно-сосудистой системы, по данным рентгенографии грудной клетки с измерением кардиоторакального индекса (КТИ), с учетом данных электрокардиографии (ЭКГ), ЭХО-кардиографии и определением маркеров повреждения миокарда (тропонина I, КФК, КФК-МВ, ЛДГ, ЛДГ 1,2 в сыворотке крови). После получения информированного согласия родителей первой (основной) группы новорожденных (n=30) в течение 2-12 часов после поступления в отделение для недоношенных детей на фоне базисной терапии начат 5-дневный курс цитофлавина из расчета 2 мл/кг/сут со скоростью инфузии 4 мл/час. Во второй, сравнительной, группе (n=30) проводился курс базовой терапии. Длительность катамнестического наблюдения за пациентами составляла 6 месяцев. Результаты исследования и их обсуждение. При поступлении в стационар у 23 (38%) наблюдаемых детей наблюдался синдром персистирующей фетальной циркуляции, соответственно у 13 детей (45%) основной группы и у 10 детей (35%) группы сравнения. Синдром транзиторной легочной гипертензии наблюдался у 13 (21%) детей обеих групп, соответственно у 8 (26%) детей основной и у 5 (16,6%) детей группы сравнения. Транзиторная дисфункция миокарда с умеренным увеличением КТИ до 0,6, снижением фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) до 45%, приглушением тонов сердца, умеренной декомпенсацией кровообращения – недостаточность кровообращения (НК) 1-2А ст., наблюдалась у 5 (8,3%) детей, соответственно у 3 (10%) основной группы и у 2 детей (6,6%) группы сравнения. Изначально умеренное повышение кардиоспецифических ферментов: лактатденигрогеназы (ЛДГ 1,2) и креатинфосфаткиназы (КФК-МБ) обусловлено преобладанием анаэробного гликолиза и замедленным переходом на зрелый постнатальный путь метаболизма у детей с гипоксией. Умеренный характер гиперферментемии, отрицательные значения тропонина I (маркера миокардиального повреждения), транзиторный характер миокардиальной дисфункции позволили исключить врожденные миокардиты у наблюдаемых нами детей (рис.1, 2). Рис. 1. Уровень ЛДГ 1,2 в крови (Ед/л) наблюдаемых детей Рис. 2. Уровень КФК-МВ в крови (Ед/л) наблюдаемых детей В первые 5 суток пребывания в стационаре у детей с транзиторной миокардиальной дисфункцией, получавших цитофлавин, отмечена более быстрая положительная динамика насосной и сократительной функций миокарда, сопровождавшаяся уменьшением КТИ. Более быстро, в сравнении с детьми группы сравнения, наблюдали снижение уровня биохимических маркеров миокардиального повреждения. В первые сутки наблюдения в стационаре (3-5-й день жизни) у детей отмечался синусовый ритм, 145 в минуту. Выявлена правограмма со средней величиной угла альфа от + 950 до + 1580, интервал PQ составил 0,08-0,10 с, а длительность комплекса QRS - 0,04-0,06 с. Изменения комплекса QRST в виде низковольтажной ЭКГ, отражающей снижение сократимости миокарда в зоне ишемии, наблюдались у половины детей. Инфарктоподобные изменения с появлением патологического зубца Q продолжительностью более 0,03 мс и амплитудой более 1/4 зубца R выявлены не менее, чем в двух грудных отведениях у 6,6% детей основной и у 1-го ребенка группы сравнения (3,3%), против 11,4%, указанных А.В. Праховым [4]. Гипоксические изменения реполяризации (по ЭКГ) в первые сутки пребывания в стационаре характеризовались очаговыми ишемическими изменениями в виде изоэлектричных, инвертированных, низкоамплитудных (сглаженных) зубцов Т, в сочетании с горизонтальной (или выпуклой в сторону смещения) депрессией и/или подъемом сегмента ST от изолинии более чем на 1 мм в стандартных и усиленных однополюсных отведениях и более чем на 1,5 мм в правых и левых грудных отведениях ЭКГ. Частота реполяризационных изменений (снижение ST и амплитуды Т) зависела от степени перенесенной гипоксии. Количество пациентов с ишемической депрессией составило 43,3% и 36,6%, соответственно, и 26,6% и 19,9%, соответственно, а число пациентов с изоэлектричным зубцом T и/или его ишемической инверсией составило 99,9% среди получавших цитофлавин, а в группе детей, не получавших препарат - 69,9% и 63,3 % соответственно (табл. 2). Таблица 2 Характеристика электрокардиографических изменений у детей при поступлении в стационар Основная группа n = 30 Сравнительная группа n = 30 р Сегмент ST правых отведений Изоэлектричный 17 (56,6%) 19 (63,3%) (df=1)=0,28, р=0,59 Подъем 5(16,66%) 4 (13,3%) (df=1)=0,13, р=0,71 Депрессия 8 (26,6%) 7 (23,3%) (df=1)=0,09, р=0,76 Сегмент ST левых отведений Изоэлектричный 22 (73,3%) 24 (80,0%) (df=1)=0,37, р=0,54 Подъем 2 (6,66%) 1(3,33%) (df=1)=0,35, р=0,55 Депрессия 6 (19.9%) 5 (16,6%) (df=1)=0,11, р=0,73 Зубец T правых отведений Положительный 0 0 - Изоэлектричный 3 (10%) 5 (16,6%) (df=1)=0,58, р=0,44 Отрицательный 27 (90%) 25(83,3%) (df=1)=0,58, р=0,44 Зубец T левых отведений Положительный 9 (30%) 11 (36,6%) (df=1)=0,30, р=0,58 Изоэлектричный 13 (43,3%) 13 (43,3%) (df=1)=0,00, р=1,00 Отрицательный 8(26,6%) 6 (20,0%) (df=1)=0,37, р=0,54 Низковольтажная ЭКГ 17 (56,6%) 15 (50%) (df=1)=0,27, р=0,60 Начиная с 3-го дня терапии, уменьшались признаки электрической нестабильности миокарда, энергетического дефицита, изменения реполяризации. К 5-м суткам темп положительных ЭКГ-изменений у больных, получавших цитофлавин, был более быстрым и выраженным, чем у детей группы сравнения, где при изначально сходных электрокардиографических данных суммарное число пациентов с сохраняющейся ST-депрессией и подъемом в правых и левых грудных отведениях превышало в 2 раза число больных основной группы, составив соответственно 36,6% и 19,9% (р<0,05) и 13,3% и 6,6% (р<0,05). Количество пациентов с положительным и изоэлектричным зубцом T в правых грудных отведениях в 3 раза превышало таковое среди больных группы сравнения. Количество детей с ишемической инверсией зубца Т уменьшилось до 33,3% против 80% больных группы сравнения. Зубец Т в левых грудных отведениях у больных, получавших препарат, изначально положительный лишь у 30% детей, на фоне лечения к 5-му дню терапии становился положительным у 73,3% детей, а число больных с инверсией Т уменьшилось в 4 раза (с 26,6% до 6,66%). Среди детей, не получавших цитофлавин, изменения реполяризации декомпенсации кровообращения сохранялись до 2-х месяцев, а у 3,3% детей требовали назначения гликозидов. При катамнестическом 6-месячном наблюдении детей, получавших цитофлавин, отмечена положительная динамика желудочкового комплекса, отражающая нормализацию метаболизма миокарда. У пациентов группы сравнения положительная динамика реполяризации отставала по темпам и выраженности. Относительное снижение общего вольтажа ЭКГ сохранялось к 5-м суткам у детей обеих групп. К 1-му месяцу наблюдения выявлено постепенное увеличение общего вольтажа ЭКГ у детей обеих групп, но нормализация параметра у детей, получавших цитофлавин, проходила более быстрыми темпами (рис. 3.) Рис. 3. Динамика ликвидации низковольтажной ЭКГ (% от числа детей). Основная группа - дети, получавшие цитофлавин, контрольная – дети, получавшие курс базисной терапии Таким образом, необходимость использования цитофлавина у новорожденных детей с гипоксическим поражением ЦНС средней степени тяжести обусловлена выраженными изменениями реполяризации (ЭКГ); наличием кардиомегалии (КТИ более 0,55); снижением насосной и сократительной функции миокарда (ФВ ЛЖ ≤ 50 %); повышением уровня тропонина, ЛДГ 1,2 и КФК-МВ более, чем на 50% при нормальном уровне тропонина. Выводы 1. Установлена эффективность и безопасность раннего использования цитофлавина у новорожденных детей с постгипоксическим повреждением миокарда при церебральной ишемии I-II степени. 2. На фоне введения цитофлавина, наряду с динамикой клинических и неврологических симптомов, установлена быстрая ликвидация транзиторной миокардиальной дисфункции, уменьшение КТИ, реполяризации, минимизация признаков электрической нестабильности миокарда, энергетического дефицита на всем протяжении наблюдения за детьми. Список литературы 1. Афанасьев В.В. Цитофлавин в интенсивной терапии / В.В. Афанасьев // Пособие для врачей. – СПб., 2005. – 36 с. 2. Визир В.А. Метаболические кардиомиопротекторы: фармакологические свойства и применение в клинической практике / В.А. Визир, И.Н. Волошина, Н.А. Волошин // Методические рекомендации. – Запорожье, 2006. – 34 с. 3. Ланкин В.З. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков // Пособие для врачей. Издание второе, исправленное и дополненное. М.: Медицина, 2001. – 78 с. 4. Прахов А.В. Функциональное состояние сердца у новорожденных детей с различными вариантами сочетанной перинатальной патологии / А.В. Прахов, Ж.В. Альбицкая, Ю.Д. Гиршович // Детские болезни сердца и сосудов. – 2004. - № 3. – С. 60-63. 5. Симонова Л.В. Постгипоксический синдром дезадаптации сердечно-сосудистой системы у новорожденных и детей раннего возраста / Л.В. Симонова, Н.П. Котлукова, М.Е. Ерофеева // Педиатрия. – 2000. - № 3. - С. 17-21. 6. Таболин В.А. Актуальные проблемы перинатальной кардиологии / В.А. Таболин, Н.П. Котлукова, Л.П. Симонова // Педиатрия. - 2000. - № 5. - С. 13-22. 7. Costa S. Serum troponin T usefull of myocacardial damage in newborn infants with perinatal asphexia / S. Costa, E. Zecca //Acta Paediatrica. – 2007. – Vol. 96. – Р. 181-185. 8. Clark S.G. Concentration of cardiac troponin T in neonates with and without respiratory distress / S.G. Clark, Р. Newland, C.W. Yoxall // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. – 2004. - Vol. 89. – Р. 348-352. 9. Eques J. Myocardial infarction in relation to perinatal hypoxia // J. Eques, V. Flores, M. Mendivil // AN Esp. Pediatr. – 1983. – Vol. 19, №4. – P. 263-267. 10. Muller J.C. Value of myocardial hypoxia markers (CK and its MB-fraction, troponin T, Q-T interval) and serum creatinine for the retrospective diagnosis of perinatal asphyxia / J.C. Muller, В. Thielsen // Biology neonate. – 1998. - Vol. 73. – Р. 367-374. 11. Rowe R.D. Transient myocardial ischemia of the newborn infant-form of severe cardiorespiratory distress in full term infants / R.D. Rowe, T. Hoffman // J. Pediatr. – 1972. - Vol. 81. – Р. 234-250. 12. Sharma R. The role of inflammatory mediators in chronic heart failure: cytokines, nitric oxide, and endothelin-1 / R. Sharma, A.J. Coats, S.D. Anker // Int. J. Cardiology. – 2000. – Vol. 72, № 2. – P. 175-186. 13. Tiernan C.F. The role of tumor necrosis factor alpha in the pathophysiology of congestive heart failure / C.F. Tiernan, A.M. Feldman // Curr. Cardiol. Rep. – 2000. – Vol. 2, № 3. – P. 189-197. Сведения об авторах: Дегтярева Е.А. - доктор медицинских наук, профессор кафедры детских болезней РУДН, главный врач детской инфекционной клинической больницы №6, Москва, вице-президент Ассоциации детских кардиологов России. Романцов Михаил Григорьевич - доктор медицинских наук, главный консультант по научной работе ООО «НТФФ» «ПОЛИСАН», профессор кафедры инфекционных болезней Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. Тел. раб.: 8(812) 710-82-25, e-mail: RomantsovGCP@polysan.ru Жданова Ольга Ивановна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры детских болезней Российского Университета Дружбы Народов. Михеева Анна Анатольевна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры детских болезней №3 Российского Государственного Медицинского Университета, заместитель главного врача по лечебной работе детской инфекционной клинической больницы №6. Тел.: 8(495)456-34-71. Авакян Александр Арменович – ассистент кафедры детских болезней лечебного факультета РГМУ, заместитель главного врача по медицинской части детской инфекционной клинической больницы №6. Тел.: 8(495)456-34-71. Материал поступил в редакцию 01.06.2010 г.

Похожие:

	Министерство здравоохранения и социального развития российской федерации... Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации, рассмотрев по компетенции обращение по вопросу разъяснения...		Здравоохранения и социального развития Елениями и должностными лицами Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (далее – Министерство) при...
	Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации... Управление Росздравнадзора по Смоленской области доводит до сведения следующую информацию		О введении медицинской документации, удостоверяющей случаи рождения и смерти Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 26. 12. 2008 г. №782н и письма Министерства здравоохранения...
	Приказ министерства здравоохранения и социального развития российской... Фондом социального страхования Российской Федерации функций по оплате услуг медицинской помощи женщинам в период беременности и родов,...		Здравоохранения и социального развития Российской Федерации, 426034... Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская...
	Методичка по оформлению документов к награждению нагрудным знаком "Отличник здравоохранения" Почетную грамоту Министерства здравоохранения Российской Федерации (Министерства здравоохранения и социального развития Российской...		Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской... Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (Минздравсоцразвития России) от 24 февраля 2009 г....
	Отчёт о работе блока социального развития Министерства здравоохранения... Бюджетные ассигнования Министерства здравоохранения и социального развития Ульяновской области по разделам «Социальная политика»,...		1. Общие положения Российской Федерации и Концепцией создания единой информационной системы в сфере здравоохранения, утвержденной приказом Министерства...