Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза введение
Скачать 5.87 Mb.
|
| Глава 5. Производство Принцип Технологические операции должны осуществляться по четко установленным процедурам, они должны отвечать настоящим Правилам для получения продукции требуемого качества и соответствовать разрешению (лицензии) на производство и регистрационному досье. Общие требования 5.1. Производственный процесс должен осуществляться и контролироваться квалифицированным персоналом. 5.2. Все действия, проводимые с материалами и продукцией, такие как приемка и карантин, отбор проб, хранение, маркировка, выдача в производство, технологический процесс, упаковка и реализация, следует осуществлять согласно письменным процедурам или инструкциям и оформлять документально. 5.3. Все поступающие материалы должны быть проверены, чтобы гарантировать, что поставка соответствует заказу. Тара должна быть очищена (при необходимости) и маркирована с указанием требуемой информации. 5.4. Факты повреждения тары и упаковки и любые другие проблемы, которые могут неблагоприятно повлиять на качество материалов, должны быть расследованы, оформлены документально, а информация о них должна быть доложена в подразделения контроля качества. 5.5. Поступающие материалы и произведенная готовая продукция должны немедленно помещаться в карантин, организованный по принципу раздельного хранения или за счет организационных мер, и содержаться в нем до получения разрешения на их использование или реализацию. 5.6. Приемку закупаемых промежуточной и нерасфасованной продукции проводят в соответствии с правилами, действующими для исходных материалов. 5.7. Все материалы и продукцию следует хранить в соответствующих условиях, установленных их производителем, в определенном порядке, обеспечивающем разделение по сериям и установленную очередность использования складских запасов. 5.8. Следует проводить проверки выходов и материального баланса, чтобы убедиться в отсутствии расхождений с допустимыми предельными значениями. 5.9. Не допускается одновременное или последовательное проведение операций с различными продуктами в одном и том же помещении, за исключением случаев, если не существует риска перепутывания или перекрестной контаминации. 5.10. Продукция и материалы должны быть защищены от микробной и другой контаминации на всех стадиях производства. 5.11. При работе с сухими материалами и продукцией необходимо принимать особые меры предосторожности по предотвращению образования и распространения пыли. Это особенно важно при работе с высоко активными и сенсибилизирующими веществами. 5.12. В течение всего процесса производства все используемые материалы, тара для нерасфасованной продукции, основные единицы оборудования и при необходимости помещения должны быть маркированы этикетками или иным способом с указанием производимой продукции или обрабатываемых материалов, а также их дозировки (где применимо) и номера серии. Там, где это приемлемо, такая маркировка должна также указывать стадию технологического процесса. 5.13. Этикетки, прикрепленные к контейнерам, оборудованию или помещениям, должны быть четкими, однозначными, а также соответствовать установленной на предприятии форме. Рекомендуется в дополнение к информации на этикетках для указания статуса (например, «в карантине», «принято», «отклонено», «чистое» и др.) использовать цветовую маркировку. 5.14. Следует контролировать правильность соединения трубопроводов и других частей оборудования, применяемых для транспортировки продукции из одной зоны в другую. 5.15. Не допускаются любые отклонения от инструкций или процедур. Если происходит отклонение, оно должно быть предварительно письменно санкционировано лицом, имеющим соответствующие полномочия, с привлечением (при необходимости) подразделения контроля качества. 5.16. В производственные помещения может входить только персонал, имеющий право доступа в них. Предотвращение перекрестной контаминации при производстве 5.17. Производство продукции нелекарственного назначения не должно осуществляться в помещениях и на оборудовании, предназначенных для производства лекарственных средств, но, если это обосновано, может быть разрешено, в случае, если приняты меры по предотвращению перекрестной контаминации лекарственных средств в соответствии с мерами, указанными ниже и в главе 3 настоящих Правил. Производство и (или) хранение таких технических ядов, как пестициды (кроме случаев, когда они используются для производства лекарственных средств) и гербициды, недопустимо в помещениях, используемых для производства и (или) хранения лекарственных средств. 5.18. Должна быть предотвращена контаминация исходных материалов или продукции другими исходными материалами или продукцией. Такой риск случайной перекрестной контаминации, возникающий в результате неконтролируемого распространения пыли, газов, паров, аэрозолей, генетического материала или организмов от активных веществ, других исходных материалов и продуктов в процессе обработки, от остатков на оборудовании и с одежды операторов, должен быть оценен. Степень риска зависит от природы контаминирующего материала и контаминируемой продукции. Наиболее опасной является контаминация лекарственных средств, предназначенных для инъекций, а также принимаемых в течение длительного времени. Тем не менее контаминация любой продукции представляет риск для безопасности пациентов в зависимости от характера и степени контаминации. 5.19. Перекрестную контаминацию необходимо предотвращать, прежде всего за счет надлежащего проектирования помещений и оборудования, как указано в главе 3 настоящих Правил. Это должно быть подкреплено соответствующим дизайном процесса и внедрением любых соответствующих технических или организационных мер, в том числе эффективных и воспроизводимых процессов очистки для контроля риска перекрестной контаминации. 5.20. Для оценки и контроля риска перекрестной контаминации производимой продукции должен быть использован процесс управления рисками для качества, включая оценку активности и токсикологическую оценку. Также следует принять во внимание такие факторы, как дизайн (проект) и использование помещений и оборудования, потоки персонала и материалов, микробиологический контроль, физико-химические характеристики активных веществ, параметры процесса, возможности процессов очистки и аналитические возможности в отношении соответствующих пределов, установленных исходя из оценки производимой продукции. Результат процесса управления рисками для качества должен являться основанием для определения необходимости и уровня, до которого помещения и оборудование должны быть выделены для конкретного лекарственного средства или группы лекарственных средств. Уровень выделения может варьироваться от специально выделенных частей, контактирующих с продуктом, до выделения всего производства. Может быть приемлема локализация производственной деятельности в выделенных автономных производственных зонах на многоцелевом участке, где это оправданно. 5.21. Результаты процесса управления рисками для качества должны стать основой для определения уровня технических и организационных мер, необходимых для контроля рисков перекрестной контаминации. Эти меры могут включать, не ограничиваясь этим, следующее. Технические меры: i) выделенные производства (помещения и оборудование); ii) автономные производственные площади, имеющие отдельное технологическое оборудование и отдельные системы вентиляции и кондиционирования воздуха (HVAC). Также может быть желательным изолировать определенные вспомогательные системы от тех, которые используются в других зонах; iii) дизайн производственного процесса, помещений и оборудования, позволяющий свести к минимуму возможность перекрестной контаминации в процессе обработки, эксплуатации, технического обслуживания и очистки; iv) использование «закрытых систем» для обработки и передачи материала (продукта) между оборудованием; v) использование систем с физическим барьером, в том числе изоляторов, как меры по локализации; vi) контролируемое удаление пыли вблизи источника загрязнения, например через локальные вытяжные устройства; vii) выделение технологического оборудования, частей, контактирующих с продуктом, или отдельных частей, которые труднее всего очищать (например, фильтры), инструментов для обслуживания; viii) использование одноразовых технологий; ix) использование оборудования, спроектированного с учетом облегчения очистки; x) надлежащее использование воздушных шлюзов и каскада давлений для локализации потенциального содержащегося в воздухе контаминанта в пределах определенной зоны; xi) сведение к минимуму риска загрязнения, вызванного рециркуляцией или повторным использованием неочищенного или недостаточно очищенного воздуха; xii) использование систем автоматической очистки на месте с валидированной результативностью; xiii) разделение зон мойки оборудования, сушки и хранения для общих зон очистки. Организационные меры: i) выделение всего производства или автономных производственных площадей на основе компаний (выделение с разделением во времени) с последующей очисткой с валидированной результативностью; ii) хранение специальной защитной одежды внутри зон, где обрабатываются продукты с высоким риском перекрестной контаминации; iii) верификация очистки после выпуска каждого продукта в целях поддержания эффективности подхода управления риском для качества в отношении продукции высокого риска; iv) верификация очистки поверхностей, не контактирующих с продукцией, и мониторинг воздуха в производственной зоне и (или) прилегающих зонах в зависимости от риска контаминации для подтверждения эффективности мер против контаминации взвешенными частицами или путем механического переноса; v) специальные меры по обращению с отходами, загрязненными промывными водами и загрязненной одеждой; vi) регистрация случаев проливания и рассыпания, инцидентов или отклонений от процедур; vii) разработка процессов очистки для помещений и оборудования таким образом, чтобы процессы очистки сами по себе не представляли риска перекрестной контаминации; viii) разработка подробных форм для записей в процессе очистки для обеспечения выполнения очистки в соответствии с утвержденными процедурами и использование этикеток статуса очистки оборудования и производственных зон; ix) использование общих зон очистки при совместимости процессов; x) надзор за поведением персонала для обеспечения эффективности обучения и соответствия надлежащим мероприятиям процедурного контроля. 5.22. Мероприятия по предотвращению перекрестной контаминации и их эффективность следует периодически проверять в соответствии с установленными процедурами. Валидация 5.23. Мероприятия по валидации должны способствовать выполнению настоящих Правил и должны проводиться в соответствии с установленными процедурами. Результаты проведенных мероприятий и заключения по ним должны быть оформлены документально. 5.24. При введении новой производственной рецептуры или нового метода производства необходимо доказать их пригодность для серийного производства. Должно быть доказано, что данный процесс при использовании предусмотренных материалов и оборудования позволяет постоянно производить продукцию требуемого качества. 5.25. Существенные изменения производственного процесса, включая любое изменение оборудования или исходных и упаковочных материалов, которое может повлиять на качество продукции и (или) воспроизводимость процесса, должны пройти валидацию. 5.26. Процессы и процедуры следует подвергать периодической ревалидации (повторной валидации) для гарантии того, что они остаются пригодными для достижения определенных результатов. Исходные материалы 5.27. В рамках фармацевтической системы качества должны быть задокументированы выбор, квалификация, утверждение и поддержание статуса поставщиков исходных материалов наряду с закупками и приемкой. Уровень контроля должен быть пропорционален рискам, связанным с конкретными материалами, с учетом источника их происхождения, производственного процесса, сложности цепи поставки и конечного назначения материала в лекарственном средстве. Для каждого утвержденного поставщика или материала должны быть в наличии подтверждающие свидетельства. Персоналу, вовлеченному в эту деятельность, необходимо иметь актуальные знания о поставщиках, цепях поставок и связанных с ними рисках. По возможности исходные материалы следует приобретать непосредственно у их производителя. 5.28. Требования к качеству исходных материалов, установленные производителем лекарственного препарата, должны быть согласованы с поставщиками. Соответствующие аспекты производства, испытаний и контроля, в том числе требования к обработке, маркировке, упаковыванию и реализации, процедуры по рассмотрению претензий, отзыву и изъятию, должны быть зафиксированы в официальных соглашениях по качеству или в спецификациях. 5.29. Для утверждения и поддержания статуса поставщиков активных фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ требуется следующее. Для активных фармацевтических субстанций: должна быть установлена прослеживаемая цепь поставки. Связанные с цепью поставки риски (от исходных материалов для активной фармацевтической субстанции до готового лекарственного препарата) должны подвергаться формальной оценке и периодической проверке. Должны существовать соответствующие меры по снижению степени риска в отношении качества фармацевтической субстанции; должны быть в наличии и сохраняться записи о прослеживаемости каждой цепи поставки; должны быть проведены аудиты производителей и дистрибьюторов фармацевтических субстанций, в целях подтверждения соответствия требованиям надлежащей производственной практики и надлежащей дистрибьюторской практики. Держатель лицензии на производство лекарственного препарата обязан проверять соблюдение таких требований самостоятельно либо через лицо, действующее от его имени по контракту; для обеспечения оценки соблюдения настоящих Правил аудиты должны иметь соответствующую продолжительность и область аудита. Следует уделить внимание источникам потенциальной перекрестной контаминации от других материалов, используемых на производственной площадке. Отчет должен полностью отражать всю информацию, включая любые обнаруженные в результате аудита недостатки. Должны быть осуществлены все необходимые корректирующие и предупреждающие действия; последующие аудиты должны проводиться с установленной на основе анализа рисков периодичностью для обеспечения соблюдения стандартов и дальнейшего использования утвержденной цепи поставки. Для вспомогательных веществ: вспомогательные вещества и поставщики вспомогательных веществ должны контролироваться на основе результатов формализованной системы оценки рисков для качества. 5.30. В каждой поставке исходных материалов тара должна быть проверена на целостность упаковки, в том числе целостность пломб, а также на соответствие сведений, указанных в накладной, этикеткам поставщика и утвержденной производителем и поставщиком информации, одобренной производителем лекарственного препарата. Приемочные проверки должны быть задокументированы. 5.31. Если одна поставка материала состоит из различных серий, то каждую серию необходимо рассматривать как отдельную в отношении отбора проб, проведения испытания и выдачи разрешения на использование. 5.32. Находящиеся в складской зоне исходные материалы должны быть соответствующим образом маркированы согласно подпункту 5.13 части I настоящих Правил. Этикетки должны содержать следующую информацию: присвоенное наименование продукции и при необходимости внутризаводской код; номер серии, присвоенный при получении; статус содержимого, где применимо (например, в карантине, на испытании, разрешено, отклонено); срок годности или дата, после которой требуется повторный контроль, где применимо. Если используются полностью компьютеризированные системы хранения, то указанная информация не обязательно должна содержаться на этикетке в читаемой форме. 5.33. Должны быть определены соответствующие процедуры или меры, гарантирующие подлинность содержимого каждой единицы тары исходных материалов. Тара, из которой были отобраны пробы, должна быть промаркирована согласно подпункту 6.13 части I настоящих Правил. 5.34. Следует использовать только те исходные материалы, использование которых разрешено подразделением контроля качества и срок годности которых еще не истек. 5.35. Производители готовой продукции несут ответственность за все испытания исходных материалов, которые указаны в регистрационном досье1. Производители готовой продукции могут использовать частично или полностью результаты испытаний утвержденного производителя исходных материалов, но должны как минимум выполнить испытание на подлинность каждой серии согласно приложению № 82. 5.36. Обоснование передачи испытаний для исполнения сторонней организацией должно быть оформлено документально. Должны быть соблюдены следующие требования: i) следует уделить особое внимание контролю за распределением (транспортированием, оптовой реализацией, хранением и поставкой) исходных материалов в целях поддержания характеристик качества исходных материалов и обеспечения того, чтобы результаты испытаний были по-прежнему применимы к поставленным материалам; ii) производитель лекарственного препарата должен проводить аудиты площадки (площадок), осуществляющих испытания исходных материалов (в том числе и отбор проб), как самостоятельно, так и через третьих лиц с периодичностью, определенной с учетом рисков. Это необходимо для гарантии соответствия требованиям надлежащей производственной практики, спецификациям и методам испытаний, описанным в регистрационном досье; iii) сертификат анализа, представленный производителем (поставщиком) исходных материалов, должен быть подписан назначенным лицом с соответствующей квалификацией и опытом. Подпись гарантирует, что каждая серия была проверена на соответствие согласованным спецификациям исходных материалов, если такое свидетельство не представляется отдельно; iv) производитель лекарственного препарата должен иметь соответствующий опыт работы с производителем исходных материалов (в том числе через дистрибьютора), включающий оценку ранее полученных от него серий исходных материалов и историю их соответствия, для принятия решения о сокращении объема собственных (внутренних) испытаний. Следует учитывать любые существенные изменения в процессах производства или испытаний; v) производитель лекарственного препарата должен также осуществлять (самостоятельно или с использованием отдельной утвержденной контрактной лаборатории) полный контроль с периодичностью, определенной с учетом рисков, и сравнивать результаты с сертификатом анализа поставщика или производителя исходных материалов с целью проверки надежности последнего. Если в ходе испытаний выявятся расхождения, то должно быть проведено расследование и приняты соответствующие меры. Сертификаты анализа поставщика или производителя исходных материалов не принимаются до тех пор, пока эти меры не будут завершены. 5.37. Исходные материалы должны выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с документально оформленной процедурой, чтобы гарантировать, что нужные исходные материалы точно отвешены или отмерены в чистую и надлежащим образом маркированную тару. 5.38. Каждый выданный материал, его масса или объем должны подвергаться независимой проверке с записью результатов. 5.39. Исходные материалы, выданные для каждой серии, должны храниться в одном месте и иметь соответствующую маркировку. Технологические операции: промежуточная и нерасфасованная продукция 5.40. Перед началом любой технологической операции должны быть приняты меры, гарантирующие, что рабочая зона и оборудование очищены и освобождены от любых исходных материалов, продукции, остатков продукции или документации, не имеющих отношения к запланированной операции. 5.41. Промежуточную и нерасфасованную продукцию следует хранить в надлежащих условиях. 5.42. Критические процессы должны пройти валидацию согласно подпунктам 5.23 – 5.26 части I настоящих Правил. 5.43. Должны быть проведены и оформлены документально необходимый контроль в процессе производства и контроль производственной среды. 5.44. Любое существенное отклонение от ожидаемого выхода продукции должно быть оформлено документально и расследовано. Упаковочные материалы 5.45. Закупке и контролю первичных и печатных упаковочных материалов, а также обращению с ними следует уделять такое же внимание, как и в случае с исходными материалами. 5.46. Особое внимание следует уделять печатным материалам. Их следует хранить в надежных условиях, исключающих доступ посторонних лиц. Разрезанные этикетки и другие разрозненные печатные материалы должны храниться и транспортироваться раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание. Разрешение на использование упаковочных материалов должно выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с утвержденной и документально оформленной процедурой. 5.47. Каждой поставке или серии первичных или печатных упаковочных материалов должен быть присвоен идентификационный номер или идентификационный знак. 5.48. Просроченные или непригодные к использованию печатные или первичные упаковочные материалы должны быть уничтожены с документальным оформлением. Операции по упаковке 5.49. При составлении планов операций по упаковке особое внимание должно быть уделено сведению к минимуму риска перекрестной контаминации, перепутывания или подмены. Не допускается упаковывать продукцию различных видов в непосредственной близости друг от друга за исключением случаев, предусматривающих физическое разделение. 5.50. Перед началом операций по упаковке должны быть предприняты меры, гарантирующие, что рабочая зона, упаковочные линии, печатные машины и другое оборудование являются чистыми и не содержат любые использовавшиеся ранее лекарственные препараты, материалы или документы, если они не требуются для запланированной операции. Очистку линии следует проводить согласно соответствующей процедуре. 5.51. Наименование и номер серии упаковываемой продукции должны быть указаны на каждом упаковочном месте или линии. 5.52. При поступлении продукции и упаковочных материалов на участок упаковки следует проверить их количество, идентичность и соответствие инструкциям по упаковке. 5.53. Материалы первичной упаковки должны быть чистыми до начала операции наполнения. Следует уделять внимание предотвращению и устранению любой контаминации, такой как осколки стекла и металлические частицы. 5.54. Как правило, маркировку следует наносить как можно быстрее после фасовки и укупорки. До нанесения маркировки следует принять необходимые меры, исключающие перепутывание или ошибочную маркировку. 5.55. Правильность выполнения любых печатных операций (нанесения номеров серий, срока годности), осуществляемых либо как отдельная технологическая операция, либо в процессе упаковки, следует тщательно контролировать и оформлять документально. Особое внимание следует уделять ручной маркировке, которую следует регулярно перепроверять. 5.56. Особые меры предосторожности должны соблюдаться при использовании разрезанных этикеток и нанесении штампов вне линии упаковки. Для предотвращения перепутывания печатного материала предпочтительнее использовать этикетки в рулоне вместо разрезанных этикеток. 5.57. Следует проводить проверки, гарантирующие, что все электронные устройства считывания кода, счетчики этикеток и аналогичные устройства работают правильно. 5.58. Маркировка упаковочных материалов, нанесенная с помощью печати или методом тиснения, должна быть отчетливой и устойчивой к выцветанию или стиранию. 5.59. При контроле процесса упаковки продукции на линии следует проверять, как минимум, следующее:
Образцы, взятые с упаковочной линии, не следует возвращать повторно на линию. 5.60. Если при упаковке продукции возникли непредвиденные обстоятельства, она может быть возвращена в производство только после специальной проверки, проведения расследования и с разрешения лица, имеющего соответствующие полномочия. Указанные действия должны быть оформлены в виде протокола, который следует хранить в установленном порядке. 5.61. При существенном или необычном расхождении, установленном во время составления баланса между количеством нерасфасованной продукции, печатного упаковочного материала и числом произведенных единиц готовой продукции, следует провести расследование и установить причину этого расхождения до выдачи разрешения на выпуск. 5.62. После завершения операций по упаковке любые оставшиеся упаковочные материалы с нанесенным на них номером серии должны быть уничтожены с последующим документальным оформлением. Возврат на склад немаркированных упаковочных материалов производится в соответствии с утвержденной процедурой. Готовая продукция 5.63. До выдачи разрешения на выпуск готовая продукция должна содержаться в карантине в условиях, установленных производителем. 5.64. До момента получения разрешения на выпуск должна быть проведена оценка готовой продукции и документации в порядке, установленном главой 6 настоящих Правил. 5.65. После выдачи разрешения на выпуск готовая продукция должна храниться как пригодный для реализации запас в условиях, установленных производителем. Отклоненные, повторно использованные и возвращенные материалы и продукция 5.66. Отклоненные материалы и продукция должны иметь четкую маркировку и храниться раздельно в зонах с ограниченным доступом. Они подлежат возврату поставщику, переработке (если это допустимо) или уничтожению. Любые выполненные действия должны быть оформлены документально и утверждены лицами, имеющими соответствующие полномочия. 5.67. Переработка отклоненной продукции допускается в исключительных случаях при условии отсутствия ухудшения качества готовой продукции и выполнения всех требований спецификаций. Переработку осуществляют в соответствии с утвержденной процедурой после оценки возможного риска с последующим документальным оформлением. 5.68. Повторное использование всей серии или части ранее произведенных серий соответствующего качества путем объединения с серией такой же продукции на определенной стадии производства должно быть санкционировано заранее. Такое введение следует осуществлять в соответствии с установленной процедурой с учетом оценки возникающих рисков, включая любое возможное влияние на срок годности. Деятельность по повторному использованию следует оформлять документально. 5.69. Необходимость дополнительного контроля любой готовой продукции, прошедшей переработку, или продукции, в которую была включена повторно использованная продукция, определяет подразделение контроля качества. 5.70. Возвращенная с рынка продукция, над которой был утрачен контроль со стороны производителя, должна быть уничтожена, за исключением случаев, когда нет сомнений, что ее качество является удовлетворительным. Решение о повторной реализации, перемаркировке или повторном использовании может быть принято только после критической оценки, проведенной подразделением контроля качества в соответствии с письменной процедурой. При этом необходимо учитывать характер продукции, ее предысторию и состояние, соблюдение специальных условий хранения и время, прошедшее с даты выпуска. При любых сомнениях в отношении качества продукции не допускается ее повторное использование или повторный выпуск, но допускается ее химическая переработка с целью регенерации активных ингредиентов. Все выполняемые действия должны быть оформлены документально. Нехватка продукции в связи с производственными затруднениями 5.71. Производитель должен сообщать держателю регистрационного удостоверения о любых затруднениях в производственных операциях, которые могут привести к необычному ограничению поставки. Такое сообщение должно осуществляться своевременно для упрощения процедуры уведомления об ограничениях поставки со стороны держателя регистрационного удостоверения, направляемого в адрес уполномоченных органов соответствующих государств-членов. |
Похожие:
 | Утвердить прилагаемые Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (далее Правила) | | Единая форма декларации о соответствии требованиям технического регламента Евразийского экономического союза (решение Коллегии Евразийской... |
 | Особая экономическая зона) товаров Евразийского экономического союза (далее товар Союза), для подтверждения их статуса как товаров... | | Федерального закона от 12. 04. 2010 n 61-фз производство лекарственных средств должно соответствовать требованиям правил надлежащей... |
| Правила надлежащей производственной практики (далее Правила) устанавливают требования к организации производства и контроля качества... | | Правила надлежащей производственной практики (далее Правила) устанавливают требования к организации производства и контроля качества... |
| Правила надлежащей производственной практики (далее Правила) устанавливают требования к организации производства и контроля качества... | | В настоящее время Российская Федерация является государством членом Евразийского экономического союза |
| Российской Федерацией международных договоров, регулирующих таможенные правоотношения, включая Таможенный кодекс Евразийского экономического... | | Сертификация продукции на соответствие требованиям технических регламентов Евразийского экономического союза |