Эффективность и переносимость сочетанного применения дилтиазема и нитратов с различными фармакодинамическими свойствами у больных стабильной стенокардией и артериальной гипертонией
Скачать 356.42 Kb.
|
На правах рукописи ПОЗДНЯКОВА НАТАЛИЯ АЛЕКСАНДРОВНА ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ СОЧЕТАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ ДИЛТИАЗЕМА И НИТРАТОВ С РАЗЛИЧНЫМИ ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ У БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ 14.01.05 - Кардиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2010 Работа выполнена в ФГУ «Государственный научно-исследовательский Центр профилактической медицины Росмедтехнологии» Научный руководитель: Доктор медицинских наук Кокурина Елена Васильевна Научный консультант: Доктор медицинских наук Горбунов Владимир Михайлович Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Сидоренко Борис Алексеевич Доктор медицинских наук, профессор Барт Борис Яковлевич Ведущая организация: Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтехнологии» Защита диссертации состоится «____» _____________ 2010г. в ______часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.016.01 при ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологии» (101990, Москва, Петроверигский переулок, 10). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ГНИЦ ПМ Автореферат разослан «_____» ____________2010 г. Ученый секретарь Диссертационного Совета, кандидат медицинских наук Н.В. Киселева Список сокращений и условных обозначений
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. ССЗ являются основной причиной инвалидности и смертности населения в индустриально развитых странах. Смертность от болезней системы кровообращения в РФ составила в 2006 г. 56,5% смертности от всех причин (Оганов Р.Г. с соавт., 2006). Важное клиническое значение имеет сочетание у больных ИБС и АГ, оно достаточно часто встречается в практике терапевтов и кардиологов. Частота выявления АГ у больных с наличием ИБС достигает 80%. С другой стороны, стабильные формы ИБС имеют место у 66% больных АГ, среди мужчин - в 73% случаев (Шальнова С.А. с соавт., 2006; Bhatt DL, et al., 2006). По данным Фремингемского исследования, степень риска развития ИБС находится в прямой зависимости от уровня САД и ДАД: частота развития ИБС при АД >160/95 мм рт.ст. увеличивается в 5 раз (Dawber TR, 1980). Очевидно, что контроль уровня АД является одним из наиболее эффективных способов профилактики возникновения и прогрессирования атеросклероза и развития ССО (Карпов Ю.А. с соавт., 2006). В современных многоцентровых исследованиях было показано, что АК обладают выраженными антиангинальным и антигипертензивным эффектами. Значение АК возрастает при сочетании ИБС с АГ (Кокурина Е.В. с соавт., 1991; Gibbons RJ, et al., 1999; ACP/ACC/AHA Task Forse Statement on Clinical Competence in Exercise Testing, 2000). Особое внимание клиницистов привлекают АК с отрицательным хронотропным эффектом, поскольку стойкое повышение ЧСС служит независимым ФР смертности от ССО (The Framingham Study, 1985; Sigh BN, 2001). К настоящему времени существуют малочисленные исследования, посвященные изучению антиишемического эффекта дилтиазема, среди которых лишь в одном крупном международном исследовании CAPE II (Circadian Anti-Ischemia Program in Europe) дилтиазем использовали как препарат сравнения с амлодипином (Deanfield JE, 1998). В единственном крупном рандомизированном клиническом исследовании оценивался атигипертензивный эффект дилтиазема – NORDIL (Тhe Nordic Diltiazem, Hansson L, et al., 2000). Исследования по одновременной оценке антиишемического и антигипертензивного эффектов дилтиазема у больных ИБС и АГ в доступной отечественной и зарубежной литературе не встретились. Монотерапия АК у больных стенокардией не всегда приводит к достаточному антиангинальному эффекту, что нередко требует дополнительного назначения пролонгированных нитратов. По данным исследования ATP-survey (Angina Treatment Patterns), в России комбинация антиангинальных препаратов назначается при ИБС в 76% случаев, в т.ч. комбинация АК с нитратами каждому 6-му больному (Оганов Р.Г. с соавт., 2003). К группе нитратов относятся препараты, применяемые в различных лекарственных формах, что влияет на особенности их назначения при монотерапии и в комбинации с другими антиишемическими препаратами. Тем не менее, успешное применение двух вазодилататоров (АК и нитратов) нередко ограничивается развитием такого побочного эффекта, как гипотензия. Неблагоприятное клиническое значение избыточного снижения АД у больных стенокардией при применении антиангинальных препаратов заключается в том, что эпизоды гипотензии могут являться индуктором ишемии миокарда (Owens P, et al., 1999). В настоящее время принципы сочетанного применения АК и нитратов, обладающих выраженными вазодилатирующими свойствами, у больных со стенозирующим коронарным атеросклерозом разработаны недостаточно. Цель исследования – изучение эффективности и переносимости комбинированной терапии дилтиаземом и нитратами с помощью одновременного применения объективных методов оценки антиишемического и антигипертензивного эффектов у больных с сочетанием стабильной стенокардии и АГ Задачи исследования:
Научная новизна. Впервые была проведена комплексная оценка антиишемической и антигипертензивной эффективности пролонгированной формы дилтиазема как при монотерапии, так и в комбинации с различными формами нитратов, с использованием современных объективных методов оценки эффектов лечения: ТФН, ХМ ЭКГ и СМАД. Впервые показано, что выраженность антиишемического эффекта дилтиазема как при монотерапии, так и в комбинации его с нитратами зависит от тяжести стенокардии у больных ИБС. У больных стенокардией III ФК на фоне регулярного приема дилтиазема в течение 1 мес. была отмечена кумуляция антиишемического эффекта препарата, а при добавлении нитратов в этой группе больных наблюдался аддитивный эффект комбинированной терапии, в отличие от больных стенокардией II ФК, у которых эти эффекты отсутствовали. Впервые было показано, что при комбинированной терапии дилтиаземом как с буккальной формой НГ, так и с изосорбида-5-мононитратом пролонгированного действия, не было отмечено различий в равномерности ГЭ, однако в ночной период АД снижалось более отчетливо при приеме изосорбида-5-мононитрата. В зависимости от применения того или иного нитрата существенно менялся суточный профиль АД. Практическая значимость. Комбинированное применение дилтиазема и нитратов позволяет повысить антиишемическую и антигипертензивную эффективность лечения у больных стабильной стенокардией с повышенным уровнем АД. При наличии АГ ночью у больных с сохраняющимися приступами стенокардии на фоне приема дилтиазема, необходимо назначать изосорбида-5-мононитрат пролонгированного действия, который, в отличие от буккального НГ, вызывает дополнительное снижение не только дневных, но и ночных показателей АД. У больных без АГ ночью с относительно редкими приступами стенокардии, связанными в основном с ФН, наиболее предпочтительным является назначение буккального НГ, при применении которого отмечается быстрое наступление антиишемического эффекта, что позволяет использовать его в режиме «по требованию». Сочетанное применение дилтиазема и нитратов особенно целесообразно при стенокардии III ФК, т.к. именно в этом случае наблюдается аддитивный антиишемический эффект препаратов при регулярном приеме. Внедрение. Результаты исследования внедрены в клиническую практику отдела первичной профилактики хронических неинфекционных заболеваний в системе здравоохранения ГНИЦ ПМ (до 2008 г. – отдел метаболических нарушений). Результаты работы могут быть широко внедрены в кардиологическую практику амбулаторно-поликлинических учреждений, стационаров и диспансеров. Публикации. По теме диссертации опубликованы 6 печатных работ, в т.ч. одна статься в рецензируемом журнале, входящем в Перечень ВАК. Результаты исследования были доложены на 9-м Конгрессе Российского Общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрофизиологии, 2-м Российском Конгрессе «Клиническая электрокардиология» (2008). Апробация диссертации. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на межотделенческой научной конференции ГНИЦ ПМ по апробации кандидатских диссертации 4 марта 2010 г. Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, включающих обзор литературы, материал и методы исследования, результаты и их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 66 отечественных и 148 зарубежных источников. Работа изложена на 142 страницах машинописного текста, иллюстрирована 25 таблицами, 1 схемой и 7 рисунками. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ Клиническая характеристика больных. В исследование включены 30 мужчин (средний возраст 58,8±7,5 лет) с наличием ИБС, стенокардии напряжения II-III ФК по классификации Канадской Ассоциации кардиологов. Частота приступов стенокардии составляла 6-28 в нед., приступы стенокардии покоя отсутствовали. Продолжительность ИБС – 7,8±1,3 лет. У всех больных была диагностирована АГ I-II ст. по классификации ВНОК (2008), продолжительность АГ – 6,6±1,6 лет. Наличие ИБС верифицировано документально подтвержденным ИМ в анамнезе и/или данными селективной КАГ о наличии стеноза ≥ 75% хотя бы одной из основных коронарных артерий. Стабильный характер АГ был подтвержден исходными результатами СМАД: средняя величина САД в дневной период >135 мм рт.ст. и/или ДАД >85 мм рт.ст. Критерии включения: положительный ТФН на тредмиле, при котором наблюдалось появление приступа стенокардии, сопровождавшегося появлением ишемической депрессии сегмента ST 1мм продолжительностью не менее 0,08 с от точки J. У всех больных отмечался воспроизводимый уровень пороговой физической активности, т.е. различие времени появления депрессии ST 1мм не превышало 120 с при проведении 2-3 ТФН в разные дни на фоне отмены терапии. Критериями исключения служили: ИМ в анамнезе давностью < 6 мес., нестабильная стенокардия, неконтролируемая АГ, симптоматическая АГ, «гипертония белого халата», артериальная гипотония, недостаточность кровообращения, нарушения ритма сердца высоких градаций и проводимости, сахарный диабет; тяжелые сопутствующие заболевания, препятствующие проведению ТФН; особенности ЭКГ, затрудняющие оценку динамики конечной части желудочкового комплекса; указания в анамнезе на непереносимость исследуемых препаратов, а также невозможность полной отмены терапии за 7-10 дней до начала исследования, за исключением короткодействующих нитратов. Протокол исследования. Исследование с контролем плацебо, 2-я часть исследования – рандомизированное в 2-х параллельных группах (рисунок 1).  ПЛАЦЕБО ДЛ ДЛ + бНГ      n=15 n=15 n=30     ТФН исходно, на фоне плацебо и разовых доз ДЛ ДЛ + И-5М   7-10 сут. 1 мес. 1 мес. П римечание: - ТФН; - одновременное мониторирование ЭКГ и АД;ДЛ – дилтиазем; бНГ – буккальный нитроглицерин; И-5М – изосорбида-5-мононитрат Рис.1 Схема проведения исследования На этапе приема плацебо, длительностью 7-10 сут., больным отменялась предшествующая антиишемическая терапия, за исключением нитратов короткого действия. Определяли исходную переносимость ФН при повторных ТФН без препаратов, проводили пробу с плацебо. Оценивали эффективность разовых доз дилтиазема (Дилтиазем-Ланнахер, таблетки пролонгированного действия по 90 и 180 мг) через 5 и 12 ч после приема препарата, после чего дилтиазем назначали для регулярного приема в подобранной эффективной дозе 2 раза в сут. в течение 1 мес. Далее больные были рандомизированы методом случайных чисел на 2 группы по 15 человек в каждой: в I группе к терапии дилтиаземом добавляли буккальный НГ (Тринитролонг, буккальные пластинки по 2 мг 2-3 раза в сут.), во II группе – к дилтиазему добавляли изосорбида-5-мононитрат (Моночинкве-ретард, капсулы по 50 мг 1 раз в сут.). Длительность комбинированной терапии составляла 1 мес. В конце периода плацебо, монотерапии дилтиаземом и комбинированной терапии дилтиаземом и нитратами больным повторяли ТФН на максимуме действия препаратов, а также проводили одновременные ХМ ЭКГ и СМАД. Методы исследования: |
Похожие:
 | Оганов Р. Г., академик рамн; Калинина A. M., д м н.; Поздняков Ю. М., д м н., профессор; Стоногина В. П., к м н.; Какорина Е. П.,... | | Эпидемиологическая ситуация в РФ свидетельствует о сохраняющейся устойчивой тенденции высоких показателей заболеваемости сердечно... |
| Число лиц, впервые признанных инвалидами по причинам болезней системы кровообращения возросло на 67,9 тысяч и составило более 579... |  | В 00 книга записи больных предоставляется дежурному по полку, который проверяет правильность оформления и передает её в медицинскую... |
| Протокол ведения больных «Инсульт» предназначен для применения в системе здравоохранения Российской Федерации | | Механическое активирование реакционных порошковых смесей как эффективный способ управления кинетикой процессов горения, спекания... |
| Наблюдение больных с фибрилляцией/трепетанием предсердий (пароксизмальная и персистирующая форма) | | Российского Медицинского Общества по артериальной гипертонии 28 ноября 2013 года и профильной комиссии по кардиологии 29 ноября 2013... |
| Анализ мер налогового стимулирования инновационной активности предприятий в системе российского федерального и регионального законодательств.... | | Чеченская Республика, г. Грозный, ул. Кемеровская, д. 12 тел./факс 8 (8712) 33-24-21 |