--------------------------------
Примечания:
<*> Производители должны гарантировать, что данные стадии осуществляются в соответствии с установленными требованиями. Для начальных стадий применимы стандарты Руководства по правилам надлежащего выращивания и сбора исходного сырья растительного происхождения (GACP). Настоящие Правила применяются к производственным стадиям резки и сушки.
<**> В отношении стадий отжима растений и перегонки (если необходимо, чтобы эти работы составляли неотъемлемую часть операций заготовки с целью сохранения качества продукции в рамках утвержденных спецификаций) считается приемлемым их проведение в условиях заготовки, если культивирование осуществляется в соответствии с GACP. Такие условия следует рассматривать как исключение и обосновывать в документах регистрационного досье. Для таких работ, осуществляемых в условиях заготовки, необходимо обеспечить соответствующую документацию, контроль и валидацию согласно принципам настоящих Правил.
II. ПОМЕЩЕНИЯ И ОБОРУДОВАНИЕ
Зоны хранения
4. (1) Лекарственное растительное сырье необходимо хранить в отдельных зонах. Эти зоны должны быть защищены от проникновения в них насекомых и животных, особенно грызунов. Должны быть приняты эффективные меры по предотвращению распространения любых таких животных и микроорганизмов, привносимых с лекарственным растительным сырьем, для предотвращения ферментации или роста плесени, а также перекрестной контаминации. Необходимо использовать выделенные зоны для карантина поступающего лекарственного растительного сырья и лекарственного растительного сырья, разрешенного для использования.
5. (2) Зона хранения должна хорошо вентилироваться. Порядок размещения упаковок не должен препятствовать свободной циркуляции воздуха.
6. (3) Особое внимание необходимо уделять чистоте и надлежащему обслуживанию зон хранения, особенно там, где образуется пыль.
7. (4) Если для хранения исходных материалов и лекарственных растительных препаратов требуются особые условия в отношении влажности, температуры и защиты от света, такие условия необходимо обеспечивать и контролировать.
Производственная зона
8. (5) При отборе проб, взвешивании, смешивании и других технологических операциях с лекарственным растительным сырьем, сопровождающихся пылеобразованием, необходимо принимать особые меры по поддержанию чистоты, а также по предотвращению перекрестного загрязнения (удаление пыли, выделение специальных помещений).
Оборудование
9. (6) Оборудование, фильтрующие и иные материалы, используемые в производственном процессе, должны быть совместимы с растворителем, используемым для экстракции, для предотвращения какого-либо выделения или нежелательной абсорбции лекарственного растительного сырья, которые могут повлиять на продукцию.
III. ДОКУМЕНТАЦИЯ
Спецификации на исходное сырье
10. (7) Производители лекарственных растительных препаратов должны убедиться в том, что они используют только то лекарственное растительное сырье, которое произведено в соответствии с настоящими Правилами (с учетом таблицы N 1 настоящего Приложения) и регистрационным досье. Необходимо иметь исчерпывающую документацию, касающуюся оценки поставщиков исходного сырья растительного происхождения, проведенной либо самим производителем лекарственного растительного препарата, либо по его поручению иными лицами. Результаты оценки поставщиков в отношении лекарственного растительного сырья являются основополагающими для качества исходного сырья. Производитель обращает внимание на то, что поставщики лекарственного растительного сырья или препарата работают в соответствии с Руководством по правилам надлежащего выращивания и сбора исходного сырья растительного происхождения (GACP).
11. (8) Для того чтобы соответствовать требованиям, установленным пунктами 92 - 134 настоящих Правил, в спецификации на лекарственное растительное сырье или лекарственные растительные препараты необходимо включать:
научное название растения в соответствии с бинарной системой (род, виды, подвиды и (или) разновидности, а также автора (например, Линней), при необходимости также следует представить иную информацию (например, название сорта, хемотипическую разновидность);
подробные данные о происхождении растения (в частности, страна или регион произрастания либо культивирования, время и способ заготовки, вероятно использованные пестициды, возможное радиоактивное загрязнение);
сведения о том, какая(ие) часть(и) растения используется(ются);
информацию о способе сушки, если используют высушенные растения;
описание лекарственного растительного сырья, а также данные его макро- и микроскопического исследований;
данные о необходимых испытаниях на подлинность, включая при необходимости испытания на подлинность для ингредиентов с известной терапевтической активностью или маркеров. Если лекарственное растительное сырье можно фальсифицировать и (или) подменить, то необходимы специфичные дифференцирующие испытания. Для определения подлинности в распоряжении должен быть аутентичный образец для сравнения;
содержание влаги в лекарственном растительном сырье, определяемое в соответствии с требованиями Государственной фармакопеи Российской Федерации;
методики количественного определения компонентов с известной терапевтической активностью или, если необходимо, маркеров, а также методы, пригодные для определения возможной контаминации пестицидами и пределы приемлемости в соответствии с требованиями Государственной фармакопеи Российской Федерации, или, при отсутствии фармакопейных требований, соответствующий валидированный метод, если не обосновано иное;
методики испытаний по определению грибковой и (или) микробной контаминации, включая афлатоксины, другие микотоксины и инвазию паразитами, а также допустимые пределы, если необходимо;
методики испытаний на наличие токсичных металлов, а также на возможные контаминанты и примеси, если необходимо;
методики испытаний на наличие инородных материалов, если необходимо;
другие виды контроля в соответствии с требованиями Государственной фармакопеи Российской Федерации.
12. Любая проведенная обработка для снижения грибковой и (или) микробной контаминации либо другой инвазии должна оформляться документально. Необходимо иметь в распоряжении спецификации и методики, которые должны включать подробные сведения о процессе обработки и испытаниях, а также предельные значения остаточной контаминации.
Технологические инструкции
13. (9) В технологических инструкциях должны быть описаны различные операции, осуществляемые с лекарственным растительным сырьем, такие как очистка, сушка, измельчение и просеивание, а также данные о продолжительности и температуре сушки и методах, используемых для контроля размеров фрагментов кусочков или частиц.
14. (10) Должны быть утвержденные инструкции и записи, которые гарантируют, что каждое тарное место с лекарственным растительным сырьем проверено с целью обнаружения какой-либо фальсификации, подмены, наличия посторонних материалов (таких как фрагменты металла или стекла, остатки животных или их экскременты, камни, песок) либо признаков гниения.
15. (11) Технологические инструкции должны содержать методы удаления посторонних материалов и соответствующие методики очистки и (или) отбора материала растительного происхождения перед его хранением в качестве разрешенного лекарственного растительного сырья или перед началом производства.
16. (12) Инструкции по производству лекарственных растительных препаратов должны включать подробные сведения о растворителе, продолжительности и температуре экстрагирования, информацию о любых стадиях концентрирования и используемых способах.
IV. КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА
Отбор проб
17. (13) Поскольку лекарственное растительное сырье по своей природе неоднородно, отбор проб из него должен осуществлять персонал, обладающий специальными навыками. Каждую серию следует идентифицировать по документации на эту серию.
18. (14) Необходимо сохранять контрольные образцы лекарственного растительного сырья. При производстве порошков необходимо сохранять образцы неизмельченного лекарственного растительного сырья.
19. (15) Персонал, проводящий контроль качества, должен иметь специальную подготовку и опыт работы с лекарственным растительным сырьем, промежуточными продуктами или лекарственными растительными препаратами для проведения испытаний на подлинность и наличие примесей, выявления в полученном сырье роста грибов, заражения амбарными вредителями, выявления неоднородности сырья.
20. (16) Подлинность и качество лекарственного растительного сырья, промежуточных продуктов и лекарственных растительных препаратов необходимо определять в соответствии с требованиями Государственной фармакопеи Российской Федерации, нормативной документации или нормативного документа.
Приложение N 8
к Правилам надлежащей
производственной практики
ОТБОР ПРОБ ИСХОДНОГО СЫРЬЯ И УПАКОВОЧНЫХ МАТЕРИАЛОВ
I. ПРИНЦИП
1. Отбор проб является важной операцией, при которой отбирается только небольшая часть серии. Достоверные заключения по отношению ко всей серии не могут основываться на испытаниях, проведенных на непредставительных пробах. Правильный отбор проб является неотъемлемой частью фармацевтической системы качества. Правила отбора проб установлены пунктами 214 - 217 настоящих Правил. Настоящее Приложение содержит дополнительные требования по отбору проб исходного сырья и упаковочных материалов.
II. ПЕРСОНАЛ
2. (1) Персонал, проводящий отбор проб, должен пройти начальное обучение и в последующем регулярно обучаться дисциплинам, имеющим отношение к правильному отбору проб. Такое обучение должно включать рассмотрение следующих вопросов:
порядок отбора проб;
утвержденные производителем инструкции по отбору проб;
методы и оборудование, используемые при отборе проб;
риск перекрестной контаминации;
меры предосторожности, которые необходимо принимать в отношении нестабильных и (или) стерильных веществ;
важность принятия во внимание результатов визуальной оценки внешнего вида материалов, упаковок и этикеток;
важность документального оформления любых непредвиденных или необычных обстоятельств.
III. ИСХОДНОЕ СЫРЬЕ
3. (2) Подлинность всей серии исходного сырья, как правило, может быть гарантирована только тогда, когда отдельные пробы были отобраны из всех емкостей и испытание на идентичность было проведено для каждой пробы. Допускается отбирать пробы только из части емкостей, если разработана прошедшая валидацию процедура, гарантирующая, что ни одна емкость с исходным сырьем не была неправильно маркирована.
4. (3) При такой валидации необходимо учитывать, по крайней мере, следующие аспекты:
данные о производителе и поставщике (их тип и текущее состояние), а также их понимание требований настоящих Правил;
наличие системы обеспечения качества у производителя исходного сырья;
условия производства, при которых исходное сырье производят и контролируют;
характер и свойства исходного сырья и лекарственных препаратов, для производства которых оно будет использоваться.
5. При такой системе процедура, прошедшая валидацию и освобождающая от проведения испытаний подлинности исходного сырья в каждой поступающей емкости, может быть приемлема для:
исходного сырья, поступающего от одного производителя или с одной производственной площадки;
исходного сырья, поступающего непосредственно от производителя или в емкости, опечатанной производителем, причем этот поставщик имеет безупречную репутацию, и если проводятся регулярные аудиты системы обеспечения качества производителя покупателем (производителем лекарственного препарата) или официально аккредитованным органом.
6. Такая процедура не может удовлетворительно пройти валидацию и использоваться для:
исходного сырья, поставляемого посредниками, когда производитель неизвестен или не подвергается аудиту;
исходного сырья, используемого для производства парентеральных лекарственных препаратов.
7. (4) Качество серии исходного сырья может быть оценено при отборе и проведении испытания представительной пробы. Для этой цели могут быть использованы пробы, отобранные для испытаний подлинности. Количество проб, отобранных для получения представительной пробы, должно быть определено статистически и указано в плане отбора проб. Количество отдельных проб, которые могут быть смешаны для формирования средней пробы, также должно быть определено с учетом вида сырья, сведений о поставщике и однородности средней пробы.
IV. УПАКОВОЧНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
8. (5) В плане по отбору проб упаковочных материалов должно быть учтено, по крайней мере, следующее: полученное количество, требуемое качество, характер материала (например, первичные упаковочные материалы и (или) печатные упаковочные материалы), методы производства, а также сведения о системе обеспечения качества производителя упаковочных материалов, основанные на результатах проведения аудитов. Количество отбираемых проб должно быть определено статистически и указано в плане по отбору проб.
Приложение N 9
к Правилам надлежащей
производственной практики
ПРОИЗВОДСТВО ЖИДКОСТЕЙ, КРЕМОВ И МАЗЕЙ
I. ПРИНЦИП
1. Жидкости, кремы и мази особенно подвержены микробной и иной контаминации. Поэтому необходимо принимать специальные меры по предупреждению любой контаминации.
II. ПОМЕЩЕНИЯ И ОБОРУДОВАНИЕ
2. (1) Для защиты от контаминации при производстве и перемещении продукции рекомендуется использовать закрытые системы. Производственные зоны, в которых находится открытая продукция или открытые чистые упаковки, как правило, необходимо эффективно вентилировать отфильтрованным воздухом.
3. (2) Конструкция и расположение реакторов, емкостей, трубопроводов и насосов должны предусматривать удобство их очистки и, при необходимости, санитарной обработки. В частности, в конструкции оборудования должно быть сведено к минимуму наличие недоступных зон или участков, в которых могут скапливаться остатки продукции, создавая среду для размножения микроорганизмов.
4. (3) При наличии возможности не следует использовать аппаратуру из стекла. Как правило, части оборудования, контактирующие с продукцией, должны быть изготовлены из высококачественной нержавеющей стали.
III. ПРОИЗВОДСТВО
5. (4) Необходимо установить и контролировать качество используемой воды в отношении химической и микробиологической чистоты. Во избежание риска размножения микроорганизмов обслуживание систем подготовки воды должно быть организовано надлежащим образом. После любой химической санитарной обработки систем подготовки воды их необходимо промывать в соответствии с процедурой, прошедшей валидацию, которая гарантирует полное удаление дезинфицирующих средств.
6. (5) Качество сырья, получаемого в емкостях большого объема, должно проверяться до их перемещения в емкости для хранения.
7. (6) Необходимо контролировать передачу сырья по трубопроводам, чтобы гарантировать их поступление в нужное место.
8. (7) В помещениях, где содержится открытая продукция или открытые чистые упаковки, не допускается нахождение материалов, от которых возможно отделение волокон и других контаминантов (например, картон или деревянные поддоны).
9. (8) Во время фасовки необходимо обеспечить сохранение однородности смесей, суспензий и иных нерасфасованных продуктов. Процессы смешивания и фасовки должны пройти валидацию. Особое внимание необходимо уделять обеспечению однородности смеси в начале, после остановок и в конце процесса наполнения.
10. (9) Если готовый продукт упаковывается не сразу, необходимо установить максимально допустимое время до его упаковки, а также соответствующие условия хранения, которые следует строго соблюдать.
Приложение N 10
к Правилам надлежащей
производственной практики
ПРОИЗВОДСТВО
ДОЗИРОВАННЫХ АЭРОЗОЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
|
