в) (3) проверку составленных записей по производству серии и документов лабораторного контроля в отношении критических стадий процесса перед выдачей разрешения на выпуск ФС;
г) (4) обеспечение расследования причин критических отклонений и их устранение;
д) (5) согласование или утверждение всех спецификаций и основных производственных инструкций;
е) (6) согласование или утверждение всех процедур, которые могут оказывать влияние на качество промежуточной продукции или ФС;
ж) (7) обеспечение проведения внутренних аудитов (самоинспекций);
з) (8) одобрение производителей промежуточной продукции и ФС, работающих по договору;
и) (9) утверждение изменений, которые потенциально могут повлиять на качество промежуточной продукции или ФС;
к) (10) проверку и утверждение протоколов и отчетов по валидации;
л) (11) обеспечение проведения расследования и принятия решений по претензиям, связанным с качеством;
м) (12) контроль своевременного выполнения технического обслуживания, калибровки и поверки критического оборудования;
н) (13) обеспечение соответствующих испытаний исходного сырья и материалов и документального оформления результатов;
о) (14) обеспечение наличия данных о стабильности для подтверждения устанавливаемых дат проведения повторных испытаний или истечения сроков годности, а также условий хранения ФС и (или) промежуточной продукции в тех случаях, когда это целесообразно;
п) (15) проведение обзоров качества продукции (пункты 307 - 308 настоящих Правил).
Обязанности по производственной деятельности (2.4)
304. Обязанности по производственной деятельности должны быть документально оформлены и включать в себя, в частности, следующее:
а) (1) разработку, пересмотр, утверждение и распределение инструкций по производству промежуточной продукции или ФС в соответствии с утвержденной процедурой;
б) (2) производство ФС и при необходимости промежуточной продукции в соответствии с заранее утвержденными инструкциями;
в) (3) рассмотрение всех записей по производству серии продукции и подтверждение полноты их заполнения и подписания;
г) (4) обеспечение обязательного документирования всех отклонений от процесса производства и проведения их оценки, а также расследования всех критических отклонений и документального оформления полученных выводов;
д) (5) обеспечение чистоты производственных помещений и при необходимости их дезинфекции;
е) (6) обеспечение выполнения необходимых калибровок, а также ведения и хранения записей;
ж) (7) обеспечение обслуживания помещений и оборудования, а также ведения и хранения записей;
з) (8) обеспечение проверки и согласования протоколов валидации и отчетов;
и) (9) оценку предлагаемых изменений в отношении продукции, процесса или оборудования;
к) (10) обеспечение квалификации новых и при необходимости модернизированных помещений и оборудования.
Внутренние аудиты (самоинспекция) (2.5)
305. (2.50) Для подтверждения соответствия производства ФС требованиям настоящих Правил производитель должен регулярно проводить внутренние аудиты согласно утвержденному графику.
306. (2.51) Результаты внутреннего аудита и последующие корректирующие действия необходимо документально оформлять и доводить до сведения руководящего персонала производителя. Согласованные корректирующие действия должны осуществляться своевременно и эффективно.
Обзор качества продукции (2.6)
307. (2.60) Для подтверждения постоянства процесса производства необходимо регулярно проводить обзор качества ФС. Такие обзоры качества должны проводиться, как правило, ежегодно с последующим документальным оформлением. Они должны включать в себя по крайней мере следующее:
обзор результатов контроля в процессе производства по критическим точкам и испытаний ФС по критическим параметрам;
обзор всех серий, не соответствующих утвержденным спецификациям;
обзор всех критических отклонений или несоответствий и связанных с ними расследований;
обзор любых изменений, внесенных в процессы или аналитические методики;
обзор результатов программы изучения стабильности;
обзор всех возвратов, претензий и отзывов, связанных с качеством;
обзор достаточности корректирующих действий.
308. (2.61) Необходимо анализировать результаты указанного обзора и оценивать, следует ли предпринимать корректирующее действие или проводить повторную валидацию. Обоснование необходимости такого корректирующего действия должно быть оформлено документально. Согласованные корректирующие действия должны осуществляться своевременно и эффективно.
ПЕРСОНАЛ (3)
Квалификация персонала (3.1)
309. (3.10) Производитель должен иметь достаточное количество персонала, имеющего соответствующее образование, подготовку и (или) опыт работы для осуществления производства промежуточной продукции и ФС, а также надзора за их производством.
310. (3.11) Обязанности всего персонала, занятого в производстве промежуточной продукции и ФС, должны быть точно определены и изложены в письменной форме.
311. (3.12) Производитель должен регулярно проводить обучение персонала с привлечением квалифицированных специалистов по вопросам, связанным с конкретными операциями, выполняемыми работником, а также с требованиями настоящих Правил, имеющими отношение к функциональным обязанностям работника. Необходимо вести записи по обучению и проводить периодическую оценку обучения.
Гигиена персонала (3.2)
312. (3.20) Персонал должен соблюдать санитарные правила.
313. (3.21) Персонал должен носить чистую, соответствующую его производственной деятельности одежду, которую при необходимости следует менять. Для защиты промежуточной продукции и ФС от контаминации при необходимости должна использоваться дополнительная защитная одежда, закрывающую голову, лицо, руки и кисти рук.
314. (3.22) Персонал должен избегать непосредственного контакта с промежуточной продукцией или ФС.
315. (3.23) Курение, прием пищи, питье, жевание и хранение пищевых продуктов допускаются только в специально предназначенных зонах, отделенных от производственных зон.
316. (3.24) При наличии у работников инфекционных заболеваний или открытых повреждений на незащищенных участках поверхности тела такие работники должны быть отстранены от участия в работе, поскольку при этом качество ФС подвергается риску. Любого работника с явными признаками заболевания или открытыми повреждениями кожи (по результатам медицинского обследования или наблюдения) необходимо отстранить от работ, при выполнении которых состояние его здоровья может оказать неблагоприятное воздействие на качество ФС, до выздоровления или получения медицинского заключения о том, что участие этого работника в производстве не представляет риска для безопасности или качества ФС.
Консультанты (3.3)
317. (3.30) Консультанты по вопросам производства и контроля промежуточной продукции или ФС должны иметь соответствующее образование, подготовку и опыт работы или любое их сочетание для того, чтобы консультировать по вопросам, для решения которых их пригласили.
318. (3.31) Необходимо вести записи с указанием фамилии, имени, отчества (при наличии), адреса и квалификации консультантов, а также типа предоставляемых ими услуг.
ЗДАНИЯ И ПОМЕЩЕНИЯ (4)
Проектирование и строительство (4.1)
319. (4.10) Здания и помещения, используемые при производстве промежуточной продукции и ФС, необходимо располагать, проектировать и конструировать таким образом, чтобы обеспечить возможность их очистки, обслуживания и функционирования в соответствии с типом и стадией производства. Помещения должны проектироваться таким образом, чтобы свести к минимуму возможную контаминацию. Если установлены спецификации в отношении микробиологических показателей промежуточной продукции или ФС, помещения необходимо проектировать таким образом, чтобы по возможности ограничить риск нежелательной микробной контаминации.
320. (4.11) Здания и помещения должны быть достаточно просторными для правильного расположения оборудования, хранения и перемещения материалов, чтобы предотвратить перепутывание и контаминацию.
321. (4.12) Если оборудование (например, закрытые или изолированные системы) обеспечивает надежную защиту материалов, то оно может быть расположено вне помещения.
322. (4.13) Перемещение материалов и передвижение персонала в здании и помещениях должны быть предусмотрены таким образом, чтобы предотвратить перепутывание и контаминацию.
323. (4.14) Должны быть определены конкретные зоны или другие системы контроля для следующих операций:
приемка, идентификация, отбор проб и карантин поступающих материалов до выдачи разрешения на использование или до отклонения;
хранение промежуточной продукции и ФС в карантине до выдачи разрешения на выпуск или до отклонения;
отбор проб промежуточной продукции и ФС;
хранение отклоненных исходного сырья и упаковочных материалов до избавления от них (например, возврата, повторной обработки или уничтожения);
хранение материалов, которые разрешены к использованию;
технологические операции;
операции по упаковке и маркировке;
проведение лабораторных анализов.
324. (4.15) Производитель должен предусмотреть наличие необходимых помещений для подготовки персонала (в частности, для мытья рук) и туалетных комнат в достаточном количестве и поддерживать в них чистоту. К ним должна быть подведена горячая и холодная вода, должны быть в наличии мыло или иное моющее средство, воздушные сушилки или одноразовые полотенца. Умывальники и туалетные комнаты должны быть отделены от производственных зон, но легкодоступны. Должно быть обеспечено наличие помещений для переодевания и при необходимости для принятия душа.
325. (4.16) Лабораторные зоны, места выполнения лабораторных работ рекомендуется отделять от производственных зон. Некоторые лабораторные зоны, в частности, зоны, используемые для контроля в процессе производства, можно размещать в производственных зонах при условии, что операции технологического процесса не оказывают неблагоприятного влияния на точность лабораторных измерений, а лабораторные работы не оказывают неблагоприятного воздействия на технологический процесс, промежуточную продукцию или ФС.
Инженерные системы (4.2)
326. (4.20) Все инженерные системы, которые могут повлиять на качество продукции (например, системы обеспечения паром, газами, сжатым воздухом, а также системы нагревания, вентиляции и кондиционирования воздуха), должны пройти квалификацию. Необходимо соответствующим образом контролировать их работу и предпринимать меры, если превышены допустимые пределы контролируемых параметров. Производитель должен иметь в наличии чертежи этих инженерных систем.
327. (4.21) При необходимости следует предусматривать соответствующие системы вентиляции и фильтрации воздуха, а также вытяжные устройства. Эти системы должны быть спроектированы и сконструированы таким образом, чтобы свести к минимуму риск контаминации и перекрестной контаминации. Они также должны быть снабжены оборудованием для контроля давления воздуха, наличия микроорганизмов (если это необходимо), запыленности, влажности и температуры, если это требуется для данной стадии производства. Особое внимание следует уделять зонам, в которых ФС подвергаются воздействию окружающей производственной среды.
328. (4.22) В производственных помещениях с рециркуляцией воздуха следует предусмотреть меры по предотвращению риска контаминации и перекрестной контаминации.
329. (4.23) Стационарные трубопроводы следует должным образом идентифицировать. Это может быть сделано с помощью маркировки отдельных трубопроводов, соответствующей документации, систем компьютерного контроля или иными способами. Трубопроводы следует располагать таким образом, чтобы избежать риска контаминации промежуточной продукции или ФС.
330. (4.24) Стационарные трубопроводы должны иметь соответствующие размеры и быть снабжены системой воздушного затвора или, если это необходимо, устройством для предотвращения обратного потока.
Вода (4.3)
331. (4.30) Вода, используемая в производстве ФС, должна соответствовать предполагаемому назначению. Соблюдение данного требования должно быть подтверждено подразделением качества.
332. (4.31) Качество воды, используемой в производственном процессе, должно соответствовать требованиям нормативных правовых актов Российской Федерации, предъявляемым к качеству питьевой воды.
333. (4.32) Если для обеспечения качества ФС характеристик питьевой воды недостаточно и необходимы более жесткие требования к химическим и (или) микробиологическим характеристикам воды, должны быть разработаны соответствующие спецификации на воду по физическим свойствам, химическим свойствам, общему числу микроорганизмов, недопустимым микроорганизмам и (или) содержанию эндотоксинов в воде.
334. (4.33) Если производитель подвергает воду, используемую в производстве, специальной обработке для достижения определенного качества, то процесс обработки должен пройти валидацию и его необходимо контролировать с учетом установленных пределов.
335. (4.34) Если производитель нестерильной ФС намеревается использовать свою продукцию для последующего производства стерильного лекарственного препарата или утверждает, что его продукция пригодна для получения стерильного лекарственного препарата, то вода, используемая на последних стадиях выделения и очистки, должна подвергаться мониторингу и контролироваться в отношении общего количества микроорганизмов, недопустимых микроорганизмов и эндотоксинов.
Разделение зон (4.4)
336. (4.40) Производство продукции с высокой сенсибилизирующей активностью, такой как пенициллины или цефалоспорины, необходимо осуществлять в специально выделенных производственных зонах, которые могут включать помещения, оборудование для обработки воздуха и технологическое оборудование.
337. (4.41) Специально выделенные производственные зоны должны быть предусмотрены также для веществ с инфицирующими свойствами, с высокой фармакологической активностью или токсичностью (например, некоторые стероиды или цитотоксические противоопухолевые средства), за исключением тех случаев, когда установлены и осуществляются валидированные процедуры инактивации и (или) очистки.
338. (4.42) Производитель должен разработать и ввести в действие меры, необходимые для предотвращения перекрестной контаминации со стороны персонала, а также исходного сырья, упаковочных материалов, промежуточной продукции, оборудования и иных предметов, перемещающихся из одной выделенной зоны в другую.
339. (4.43) Любые технологические операции (включая взвешивание, размол или упаковку) с высокотоксичными нефармацевтическими веществами, такими как гербициды и пестициды, не допускается проводить в тех же зданиях и (или) на том же оборудовании, которые используются для производства ФС. Работа с такими высокотоксичными нефармацевтическими веществами и их хранение должны осуществляться отдельно от ФС.
Освещение (4.5)
340. (4.50) Во всех зонах должно быть обеспечено освещение, необходимое для того, чтобы проводить очистку, техническое обслуживание и надлежащее выполнение операций.
Стоки и отходы (4.6)
341. (4.60) Стоки, отходы и другие отработанные материалы (например, твердые, жидкие и газообразные побочные продукты производства) внутри и снаружи зданий, а также на непосредственно прилегающей территории необходимо своевременно удалять, обеспечивая безопасность и соблюдая санитарные правила. Контейнеры для мусора и (или) сточные трубы должны быть четко промаркированы.
Санитарная обработка и техническое обслуживание (4.7)
342. (4.70) Здания, используемые при производстве промежуточной продукции и ФС, необходимо надлежащим образом обслуживать, ремонтировать и содержать в чистоте.
343. (4.71) Производитель должен разработать документы, определяющие ответственность за проведение санитарной обработки, в которых приведены графики проведения очистки, перечислены методы, оборудование и материалы, используемые при очистке зданий и помещений.
|
