предельные сроки завершения отдельных стадий технологического процесса и (или) всего процесса в целом, когда это необходимо;
ожидаемые диапазоны выхода продукции на соответствующих стадиях процесса или в определенное время;
особые указания и меры предосторожности, которые необходимо соблюдать, или соответствующие перекрестные ссылки на них, когда это необходимо;
указания по хранению промежуточной продукции или ФС для обеспечения их пригодности к использованию, включая упаковочный материал и материал для маркировки, а также особые условия хранения с указанием сроков, когда это целесообразно.
Досье на серию (записи по производству и контролю
качества) (6.5)
390. (6.50) Для каждого промежуточного продукта и ФС должно быть подготовлено досье на серию продукции, включающее в себя полную информацию о производстве и контроле качества каждой серии. Выдаваемая форма для внесения записей по производству должна соответствовать технологической инструкции и являться актуальной версией. Если форма для внесения записей по производству серии составлена на основании отдельной части технологической инструкции, то такой документ должен содержать ссылку на используемую действующую технологическую инструкцию.
391. (6.51) Формы для внесения записей должны быть пронумерованы с указанием конкретного номера серии или идентификационного номера, а также подписаны с проставлением даты при выдаче. При непрерывном производстве код продукции, а также дата и время выпуска могут служить однозначными идентификаторами до присвоения окончательного номера серии.
392. (6.52) В досье на серию (записях по производству и контролю качества) продукции после завершения каждой важной технологической стадии должны быть указаны следующие сведения:
дата и, где применимо, время;
основное используемое оборудование (например, реакторы, сушилки, мельницы);
специфическая идентификация каждой серии, включая массу, единицы измерения, номера серий исходного сырья, промежуточной продукции или любых материалов, прошедших повторную обработку в ходе производства;
зарегистрированные фактические результаты критических параметров процесса;
данные о любых проведенных отборах проб;
подписи лиц, выполнявших каждую критическую стадию при работе, а также осуществлявших непосредственный надзор или проверку;
результаты испытаний в процессе производства и лабораторных испытаний;
фактический выход на соответствующих стадиях или в определенное время;
описание упаковки и маркировки для промежуточной продукции или ФС;
образец этикетки для ФС или промежуточной продукции, если они произведены для продажи;
любое замеченное отклонение, его оценка, информация о проведенном расследовании (при необходимости) или ссылка на такое расследование, если соответствующие документы хранятся отдельно;
результаты контроля при выдаче разрешения на выпуск.
393. (6.53) Производитель должен разработать и утвердить процедуры, которые необходимо соблюдать при расследовании критических отклонений или при несоответствии серий промежуточной продукции или ФС их спецификациям. Такое расследование должно распространяться и на другие серии, к которым могли бы иметь отношение данные несоответствия или отклонения.
Документы лабораторного контроля (6.6)
394. (6.60) Документы лабораторного контроля должны включать полную информацию о данных, полученных в ходе всех испытаний, проведенных для подтверждения соответствия установленным спецификациям и общей фармакопейной статье, фармакопейной статье, нормативной документации или нормативному документу, включая исследования и количественные определения, а именно:
описание образцов, полученных для проведения испытания, включая название исходного сырья, место отбора пробы, номер серии или другой характерный код, дату отбора пробы и, где применимо, количество образца, представленного для проведения испытаний, и дату его получения;
описание каждого используемого метода испытаний или ссылку на такой метод;
указание массы образца или других единиц измерения для образца, используемого для каждого испытания, в соответствии с описанным методом; данные о приготовлении и испытании стандартных образцов, реактивов и стандартных растворов или соответствующие перекрестные ссылки;
полные записи всех исходных данных, получаемых в ходе каждого испытания, в дополнение к графикам, таблицам и спектрам, полученным с помощью лабораторных приборов, надлежащим образом идентифицированные для конкретного вещества и серии, подвергаемых испытанию;
записи всех расчетов, выполненных в связи с проведением испытания, включая единицы измерения, коэффициенты пересчета и факторы эквивалентности;
изложение результатов испытаний и их соответствия установленным критериям приемлемости;
подпись лица, проводившего каждое испытание, и дату (даты) их проведения;
дату и подпись лица, свидетельствующего, что оригиналы записей были проверены в отношении точности, полноты и соответствия установленным требованиям.
395. (6.61) Необходимо также вести полные записи с указанием:
любых изменений установленных аналитических методик;
периодической калибровки лабораторного оборудования, аппаратов, средств измерений и регистрирующих устройств;
всех испытаний ФС на стабильность;
расследования отклонений от спецификаций.
Обзор досье на серию (6.7)
396. (6.70) Для определения соответствия промежуточной продукции или ФС установленным спецификациям перед выдачей разрешения на выпуск серии или перед ее реализацией должны быть разработаны процедуры, которым необходимо следовать при обзоре и утверждении записей по производству и лабораторному контролю серий, включая упаковку и маркировку.
397. (6.71) Записи по производству серий и лабораторному контролю критических стадий процесса подлежат проверке и подтверждению подразделением (подразделениями) качества перед выдачей разрешения на выпуск или перед реализацией каждой серии ФС. Записи по производству и лабораторному контролю для некритических стадий процесса могут быть проверены квалифицированным персоналом производственного подразделения или других подразделений в соответствии с процедурами, утвержденными подразделением (подразделениями) качества.
398. (6.72) Все отклонения, отчеты о расследованиях и отклонениях результатов от спецификаций необходимо оценивать в процессе обзора досье на серию перед выдачей разрешения на выпуск этой серии.
399. (6.73) Подразделение (подразделения) качества может (могут) передавать производственному подразделению обязанности и полномочия в отношении выдачи разрешения на использование промежуточной продукции за исключением тех случаев, когда продукция предназначена для поставки за пределы сферы контроля производителя.
РАБОТА С ИСХОДНЫМ СЫРЬЕМ (7)
Общий контроль (7.1)
400. (7.10) Производитель должен утвердить документы, описывающие приемку, идентификацию, помещение в карантин, хранение, обращение, отбор проб, проведение испытаний, а также одобрение или отклонение исходного сырья.
401. (7.11) Производители промежуточной продукции и (или) ФС должны иметь систему оценки поставщиков исходного сырья, критического для качества.
402. (7.12) Поставка исходного сырья должна осуществляться поставщиками, утвержденными подразделением (подразделениями) качества, в соответствии с согласованными спецификациями.
403. (7.13) Если поставщик критического исходного сырья не является его производителем, то производитель промежуточной продукции и (или) ФС должен знать название и адрес производителя этого исходного сырья.
404. (7.14) Замена поставщика критического исходного сырья должна проводиться в соответствии с пунктами 540 - 547 настоящих Правил.
Приемка и карантин (7.2)
405. (7.20) При получении и перед приемкой каждое тарное место с исходным сырьем или группа тарных мест обследуются визуально на правильность маркировки (включая соответствие названий, используемых поставщиком и заказчиком, если они отличаются) и наличие повреждений контейнера, поврежденных пломб, свидетельств постороннего вмешательства или контаминации. Исходное сырье должно содержаться в карантине до отбора проб, проверки или проведения испытаний и до получения разрешения на его использование.
406. (7.21) До смешивания поступившего исходного сырья с имеющимися запасами (например, растворителями или запасами в накопительных бункерах) поступившее исходное сырье должно быть обозначено как соответствующее требованиям к этому исходному сырью, прошедшее необходимые испытания, если применимо, и разрешенное для использования. Необходимо разработать процедуры по предотвращению ошибочной выгрузки поступившего исходного сырья в имеющийся запас.
407. (7.22) Производитель должен исключить возможность перекрестной контаминации поставки "ангро", если она осуществляется в емкостях, не предназначенных специально для нее. Для подтверждения этого могут использоваться одно или несколько следующих доказательств:
наличие документа, подтверждающего очистку;
испытание на наличие следов примесей;
оценка поставщика.
408. (7.23) Большие емкости для хранения и обслуживающие их трубопроводы, линии наполнения и разгрузки должны иметь соответствующую маркировку.
409. (7.24) Каждое тарное место или группу тарных мест с исходным сырьем (серией исходного сырья) необходимо идентифицировать с помощью характерного кода, номера серии или номера, присвоенного при приемке. Указанный номер должен использоваться при регистрации местонахождения каждой серии. Должна быть система идентификации статуса каждой серии.
Отбор проб и проведение испытаний поступивших исходного
сырья и материалов (7.3)
410. (7.30) Для подтверждения подлинности каждой серии исходного сырья и материалов (за исключением исходного сырья и материалов, указанных в пункте 412 настоящих Правил) необходимо провести хотя бы одно испытание. Если производитель имеет систему оценки поставщиков, то вместо проведения других испытаний можно использовать документ поставщика, подтверждающий качество.
411. (7.31) Процедура утверждения поставщика должна включать оценку способности производителя постоянно поставлять сырье и материалы, соответствующие спецификациям (например, данные о качестве предыдущих поставок). Производитель прежде чем сократить объем испытаний при входном контроле, должен провести полный анализ как минимум трех серий. В любом случае полный анализ необходимо проводить через определенные промежутки времени и сравнивать его результаты с данными документа поставщика, подтверждающего качество. Достоверность данных документов, подтверждающих качество, подлежит регулярной проверке.
412. (7.32) Не требуется проведение контроля технологических добавок, опасного или высокотоксичного сырья, других специальных материалов или материалов, передаваемых в другое подразделение под контролем заказчика, при наличии документа производителя, подтверждающего качество, удостоверяющего соответствие этого сырья установленным требованиям. Идентификация этих материалов проводится путем визуальной проверки тарных мест, этикеток и регистрации номеров серий. Отсутствие контроля такого сырья на месте должно быть обосновано и оформлено документально.
413. (7.33) Пробы должны быть репрезентативны для серии исходного сырья, из которой они отобраны. В методиках отбора проб должны быть установлены число тарных мест, из которых необходимо отбирать пробы, и та часть тарного места, откуда берется проба, а также количество сырья, которое должно быть отобрано из каждого тарного места. Число тарных мест для отбора проб и размер пробы должны быть указаны в плане отбора проб, в котором учитывается критичность сырья, изменчивость свойств сырья, предшествующий опыт работы с поставщиком в отношении качества, а также количество, необходимое для анализа.
414. (7.34) Отбор проб необходимо проводить в определенных местах и в соответствии с инструкциями, предназначенными для предотвращения контаминации отобранной пробы и других материалов.
415. (7.35) Тарные места, из которых отбирают пробы, необходимо открывать осторожно и после отбора пробы немедленно снова закрывать. Такие тарные места подлежат маркировке для указания факта отбора пробы.
Хранение (7.4)
416. (7.40) Обращение с исходным сырьем и его хранение должно осуществляться таким образом, чтобы предотвратить его разложение, контаминацию и перекрестную контаминацию.
417. (7.41) Исходное сырье, хранящееся в фибровых барабанах, мешках или ящиках, не должно размещаться на полу. Указанное сырье необходимо располагать таким образом, чтобы обеспечить возможность при необходимости провести очистку и осмотр.
418. (7.42) Исходное сырье должно храниться при таких условиях и в течение такого срока, которые не оказывают неблагоприятного воздействия на их качество. Рекомендуется следить за тем, чтобы исходное сырье, поступившее раньше, было использовано в первую очередь.
419. (7.43) Некоторое исходное сырье в соответствующих тарных местах может храниться вне помещений при условии, что идентифицирующие этикетки остаются разборчивыми, а тарные места надлежащим образом очищают перед вскрытием и использованием.
420 (7.44) Для того чтобы предотвратить несанкционированное использование в производстве отклоненного исходного сырья, оно должно быть промаркировано и находиться под контролем в карантине.
Повторная оценка (7.5)
421. (7.50) По мере необходимости исходное сырье должно подвергаться повторной оценке для того, чтобы определить его пригодность для использования (например, после продолжительного хранения или воздействия тепла или влажности).
ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС И КОНТРОЛЬ В ПРОЦЕССЕ
ПРОИЗВОДСТВА (8)
Технологические операции (8.1)
422. (8.10) Исходное сырье для производства промежуточной продукции и ФС следует взвешивать или отмеривать в соответствующих условиях, не оказывающих влияния на его пригодность для использования. Необходимо, чтобы весы и устройства для измерения объема имели точность, приемлемую для предполагаемого использования.
423. (8.11) Если исходное сырье делят на несколько порций для последующего использования в технологических операциях, контейнер, в который поступает исходное сырье, должен быть пригодным для этого и маркирован таким образом, чтобы была в наличии следующая информация:
название исходного сырья и (или) его код;
номер, присвоенный при приемке, или контрольный номер;
масса или объем исходного сырья в новом контейнере;
при необходимости дата проведения повторной оценки или повторных испытаний.
424. (8.12) Необходимо наблюдать за критическими операциями взвешивания, отмеривания или разделения и удостоверять их выполнение либо подвергать их эквивалентному контролю. Перед использованием исходного сырья производственный персонал должен удостовериться в том, что оно действительно является тем сырьем, которое указано в форме для записи по производству серии для данной промежуточной продукции или ФС.
425. (8.13) Выполнение других критических операций должно также проводиться под контролем второго специалиста или подвергаться эквивалентному контролю.
426. (8.14) На определенных стадиях технологического процесса фактические выходы должны быть сопоставлены с ожидаемыми. Ожидаемые выходы в соответствующих пределах должны определяться на основании данных проведенных ранее лабораторных, опытных или промышленных испытаний. Причины отклонений от ожидаемого выхода, связанные с критическими стадиями процесса, должны быть расследованы, чтобы определить их влияние (или возможное влияние) на качество соответствующих серий.
427. (8.15) Любое отклонение должно быть оформлено документально и объяснено. Любое критическое отклонение должно быть расследовано.
428. (8.16) Технологический статус основных единиц оборудования должен быть указан либо на конкретных единицах оборудования, либо в соответствующей документации, либо с использованием систем компьютерного контроля, либо с помощью альтернативных методов.
|
